达比加群酯研发经历总结
一种高纯度达比加群酯及其制备方法和其应用
专利名称：一种高纯度达比加群酯及其制备方法和其应用专利类型：发明专利
发明人：王振军,牛志刚,甄志彬,邓声菊,徐艳君,王田园
申请号：CN202010710387.5
申请日：20200722
公开号：CN113968840A
公开日：
20220125
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：一种高纯度达比加群酯及其制备方法和其应用。
本发明提供一种高纯度的达比加群酯或其药学上可接受的盐，所述达比加群酯的纯度不低于99.0％，且其中杂质B的含量不超过0.1％。
本发明制备方法包括下述步骤：(1)3‑[[[2‑[[(4‑氰基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]吡
啶‑2‑基氨基]丙酸乙酯(化合物1)进行pinner反应后与对甲苯磺酸成盐，制得3‑[[[2‑[[(4‑脒基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]吡啶‑2‑基氨基]丙酸乙酯对甲苯磺酸盐(化合物2)；(2)将化合物2与氯甲酸己酯发生反应，制得达比加群酯。
本发明的制备方法通过控制杂质A的产生进而显著减少杂质B的生成并实现了达比加群酯甲磺酸盐中杂质C的控制，显著提高了药品质量并保障了用药安全性。
申请人：北京四环制药有限公司,北京澳合药物研究院有限公司,吉林四环制药有限公司,吉林汇康制药有限公司
地址：101113 北京市通州区张家湾镇齐善庄村东
国籍：CN
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甲磺酸达比加群酯新技术产业化研究
98 |仅用几年时间其全球销售收入就已超过15亿美元。
2013年3月，达比加群酯获NMPA 批准在中国上市，用于成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防，剂型为胶囊剂，如今该药业已纳入我国乙类药品医保药品报销目录。
总而言之，达比加群酯将会以其性能优异和副作用小的特点不断拓展市场空间，市场前景非常看好。
甲磺酸达比加群现公开的合成工艺有很多，但从起始原料与关键的反应步骤考查大致可以归为以下制备路线：路线一以化合物I(见图1）与甘氨酸发生环合反应，与草酸生成草酸盐化合物II 。
对卤代苯腈在催化剂催化条件下与氨水进行氨解得到对卤代苯肟，再与氯甲酸正己酯缩合成化合物V 。
化合物II 的草酸盐与化合物V 经缩合、再与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。
反应式如下。
该合成路线在山东罗欣药业集团股份有限公司申请专利中(专利申请号：CN201610126079.1)中描述了该制备工艺。
路线二以化合物I 与化合物II(见图2)发生环合反应，生成化合物III 。
化合物III 在钯炭催化氢化下被还原生成肟中间体化合物IV 。
化合物IV 与氯甲酸正己酯在碱性条件下缩合生成化合物V ，即达比加群酯。
达比加群酯与甲磺酸成盐得到化合物VI ，即甲磺酸达比加群酯。
反应式如下。
该合成路线由贝林格尔.英格海姆国际有限公司开发成功，并在专利(专利申请号：CN200680048894.5）中描述了该制备工艺。
我们采用的工艺为以为3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[D]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯盐酸盐原料，在甲苯与碳酸钠水溶液中，游离成胺，非均相条件下0 引言甲磺酸达比加群酯(通用名：Dabigatran Etexilate Mesylate ，商品名：泰毕全/Pradaxa)是勃林格殷格翰(BI)研发的口服抗凝药，也是华法林后50多年来首个被FDA 批准的新型口服抗凝药，被用作华法林的替代品。
达比加群酯的合成方法研究进展
达比加群酯的合成方法研究进展抗凝血药是一类通过影响凝血过程某些凝血因子,阻止血液凝固的药物,主要用于防治血栓栓塞性疾病及其并发症。
达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种新型非肤类直接凝血酶抑制剂,于2008年在欧盟获准用于全髓或全膝关节置换手术后静脉血栓的预防;2010年获得美国FDA批准上市,用于减少非瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓栓塞的预防[l];2013年获我国食品药品监督管理局颁发的进口药品注册证。
达比加群酯是一种前药,本身没有活性,口服经胃肠吸收后,在肝脏中迅速被酯酶水解并进一步转化为有活性的达比加群(Dahigatran),水解过程如下所示。
后者通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
达比加群酯具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等优点,其合成受到国内外研究人员的广泛关注,己报道多条合成路线。
本文综述了达比加群酯的合成方法。
1达比加群酯的合成方法1. 1直接合成法Haul等最先合成了达比加群酯,并发现它的优异抗凝作用。
其合成路线是以肖基4-氯苯甲酸(2)为起始原料,首先与甲胺水溶液缩合得4-甲氨基-不肖基苯甲酸再经氯化亚飒。
达比加群酯的合成路线氯代,然后与氨基)丙酸乙酯缩合得3-(4-(甲基氨基)一不肖基W-(毗咙2长基)苯甲酞氨基)丙酸乙酯(6)。
化合物6经把碳催化氢化得3- [(3氰基4一甲基氨基苯甲酞)毗咙2基氨基]丙酸乙酯(7),后者再经N-( 4债氯基苯基)甘氨酸(8)酞胺化,然后闭环得到氰基化合物9,化合物9相继用氯化氢的饱和乙醇溶液和碳酸铰的乙醇溶液处理,发生Pinned反应制得眯类化合物10,然后与氯甲酸正己酯(11)缩合制得达比加群酯(1)。
该方法的优点是操作简便、条件温和、成本较低,缺点是制备酞氯需使用二氯亚飒,成眯反应需要通入干燥氯化氢气体,两者具有强腐蚀性和刺激性,后处理麻烦且污染环境。
达比加群酯的合成工艺的改进实验-医学工程论文-基础医学论文-医学论文
达比加群酯的合成工艺的改进实验-医学工程论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——达比加群酯（dabigatran etexilate），商品名为Pradaxa，是由德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物，于2008 年4 月在德国和英国率先上市，2013 年2 月在中国上市。
达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。
达比加群酯可用于膝关节和髋关节置换术后深静脉血栓栓塞预防、深静脉血栓栓塞治疗、心房颤动、冠脉的二级预防，具有固定剂量给药以及无需实验室监测等多项优势。
随着研究的不断进展，其临床应用的观察范围也会不断扩大。
达比加群酯的合成方法已有多篇文献报道，其中3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（2）的制备方法主要有以下3 种：（1）向反应液中通入干燥氯化氢气体至饱和，成脒后，减压蒸馏继续通入氨气至饱和，柱色谱分离得到产物；（2）将通入氯化氢气体的操作改为直接滴加氯化氢乙醇溶液，成脒后，减压蒸馏再加入碳酸铵和乙醇继续反应，最后用氯化氢乙醇溶液酸化析晶得到产物；（3）先将化合物 1 与盐酸羟胺反应制成羟基苯脒基，再由甲酸铵、Pd/C 还原得到化合物2。
上述方法中，通入气体的操作不便，且易造成污染，而方法（2）尽管使用了氯化氢乙醇溶液，但配制该溶液同样需要通入氯化氢气体的操作，且溶液浓度难以准确定量。
此外，柱色谱分离的操作明显不利于工业化。
本实验针对上述文献中的合成工艺进行了改进，使用乙酰氯与无水乙醇反应得到含有氯化氢和乙醇的溶液，该溶液在氯化锌催化下经改进后的Pinner 反应使化合物1 转化成脒，减压浓缩后加入氨水及乙醇反应，最后用盐酸酸化得到化合物2，再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。
改进后的方法克服了已有方法的缺陷，并提高了产品收率。
达比加群酯在心房颤动抗凝治疗中的研究进展
魏永燕 汤日波
心 房 颤 动 （房 颤 ） 是 最 常 见 的 持 续 性 心 律 失 常 ［1］， 房 颤 患者脑卒中的发生率为正常人的 5 ～ 7 倍。 抗凝治疗可以 降 低 房 颤 卒 中 风 险 ，已 成 为 房 颤 药 物 治 疗 的 基 石 。 2010 年 10 月 达 比 加 群 酯 被 美 国 食 品 药 品 管 理 局 批 准 用 于 预 防 房 颤 患 者 脑 卒 中 ，成 为 继 华 法 林 之 后 50 年 来 首 个 被 批 准 用 于 房颤抗凝治疗的药物［2］。 本文对ห้องสมุดไป่ตู้比加群酯在心房颤动抗凝 治疗中的作用及进展综述如下。 1 达比加群酯的药理学特性
美 国 心 脏 病 学 学 会 基 金 会 （ACCF）2011 房 颤 指 南 建 议 具有卒中或系统性栓塞危险因素的房颤患者， 且未植入人 工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病， 无严重肾功能 不 全 （肌 酐 清 除 率＜ 15 mL ／ min）或 严 重 肝 脏 疾 病 （影 响 基 线 状态的凝血功能），达比加群可以做为华法林的替代治疗预 防 卒 中 和 系 统 性 栓 塞 （I，B） 。 ［12］ ACCF 2011 指 南 亦 指 出 服 用 华 法 林 INR 控 制 良 好 的 患 者 换 用 达 比 加 群 受 益 有 限 。 对 于 具有至少一项卒中危险因素的房颤患者拟应用达比加群， 需个体化考虑以下临床因素：每日 2 次服药的依从性，持续 监 测 INR 的 可 能 性 ，患 者 的 意 愿 、花 费 等 。
doi：10．3969 ／ j．issn．1006-5725.2013.05.001 基 金 项 目 ： 国 家 自 然 科 学 基 金 项 目 （ 编 号 ：81241005）； 北 京 市 科 技 新 星 计 划 项 目 （编 号 ：2009B32） 作 者 单 位 ：100190 北 京 市 ，国 家 知 识 产 权 局 专 利 局 专 利 审 查 协 作 北 京 中 心 生 物 医 药 部 （魏 永 燕 ）；100029 北 京 市 ，首 都 医 科 大 学附属北京安贞医院心内科（汤日波）
达比加群酯的研究进展
达比加群酯的研究进展孟洪光;焦淑清;张立宇;吴连贺【摘要】Dabigatran etexilate is a novel direct oral thrombin inhibitor. The drug has a strong anticoagulant feature, low risk of bleeding, no need for special monitoring, few drug interactions and other advantages and become a hot spot in clinical research. In this paper, the mechanism of action, pharmacokinetics, clinical application and other aspects are reviewed to provide reference for the further research of dabigatran etexilate.%达比加群酯是新型的口服直接凝血酶抑制剂，具有强效抗凝、出血风险低、无需特殊监测、药物相互作用少等优点，目前已成为临床研究的热点。
该文综述了近年来相关的作用机制、药代动力学、临床应用等方面的研究，为达比加群酯的后续研究提供参考。
【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2017(026)002【总页数】4页(P4-7)【关键词】达比加群酯;抗凝;临床研究;进展【作者】孟洪光;焦淑清;张立宇;吴连贺【作者单位】佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007;佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007;佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007;佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007【正文语种】中文【中图分类】R973+.2达比加群酯(dabigatran etexilate)化学名称为β－丙氨酸，N－[[2－[[[4－[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]－1－甲基－1H－苯并咪唑－5－基]羰基]－N－2－嘧啶－乙酯，甲磺酸盐。
达比加群酯工艺
达比加群酯工艺
达比加群酯的制备工艺主要包括微丸包衣或颗粒包衣。
原研专利对处方及工艺进行了保护，国内研究者开发了与原研制剂不同的制备工艺，主要目标是为了保证仿制制剂的关键质量属性与原研制剂保持一致，并制造一定的体内微环境，以达到与原研制剂生物等效。
具体制备过程是将活性成分附着在有机酸丸芯后制得的小丸装填入硬胶囊中。
这种制备工艺中，水分渗入到达微丸内部的有机酸溶解后产生“酸性小气候”，即酸性微环境，从而达到活性成分在酸性环境中保持较快溶出的效果。
同时，隔离层使有机酸与活性成分空间隔离以提高药物的稳定性。
以上信息仅供参考，如需了解达比加群酯的制备工艺，建议咨询医药领域业内人士或查阅相关文献资料。
达比加群酯的临床应用研究进展
达比加群酯的临床应用研究进展摘要：近年来，随着血栓栓塞性疾病的发病率及死亡率的上升，新型口服抗凝药对于预防和治疗血栓栓塞性疾病具有重要的临床意义和应用价值。
新型口服抗凝药包括凝血因子Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂，前者主要为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班，后者代表药物为达比加群酯，达比加群酯在治疗血栓栓塞性疾病过程中具有无需频繁调整剂量、无需常规监测凝血功能、出血率低等优点。
本文对近年来国内外发表的直接凝血酶抑制剂达比加群酯治疗血栓栓塞性疾病研究进展的相关文献进行综述，为临床规范化使用达比加群酯提供参考。
关键词：直接凝血酶抑制剂；达比加群酯；临床应用；研究进展血栓栓塞性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个器官，常引起心肌梗死、脑梗死和肺栓塞等严重后果。
血栓栓塞是血栓从形成部位脱落，在随血液流动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死及瘀血、水肿的病理过程，抗凝治疗主要是防止血管内血栓形成及进一步发展。
直接凝血酶抑制剂达比加群酯作为临床上常用的防治血栓性疾病的药物，在治疗过程中存在肝肾毒性、药物蓄积、易出血或抗凝不足发生血栓栓塞等安全性问题[1]。
因此，科学合理地使用口服抗凝药治疗血栓栓塞性疾病越来越重要。
作者通过查阅近年来国内外发表的相关文献，对近期达比加群酯临床治疗研究相关进展作一综述，以期为临床规范化使用达比加群酯提供参考。
一项全球性、随机、非劣效性临床试验RE-LY试验[2]，旨在研究两个剂量的达比加群酯与华法林相比，对房颤患者卒中或全身栓塞的预防效果。
该项研究共入选18113例具有卒中风险的房颤患者，将其随机分为不同剂量达比加群酯组(150或110 mg，bid，盲法)与华法林组(目标INR为2.0～3.0，据此调整用药剂量，非盲法)。
结果显示，达比加群酯150 mg组、110 mg组与华法林组卒中或全身性栓塞年发生率分别为1.11%(RR=0.66，非劣效性检验P＜0.001)、1.53%(RR=0.91，P ＜0.001)和1.69%；年大出血发生率分别为3.11%(P=0.31)、2.71%(P=0.003)和3.36%，出血性卒中的年发生率分别为0.10%(P＜0.001)、0.12%(P＜0.001)和0.38%，年死亡率分别为3.64%(P=0.051)、3.75%(P=0.13)和4.13%。
达比加群酯合成路线综述
达比加群酯合成路线综述一、 合成路线1.1、 合成路线一：NCOOC 2H 5H 3CHNH 2NNONCNHCH 2COOH ,HOBT,EDClNCOOC 2H 5NONN HNNC NCOOC 2H 5NONNHNHNH 2NOO 13NCOOC 2H 5NONNHNNH 2NOOMol. Wt.: 627.73Mol. Wt.: 164.63Mol. Wt.: 499.56Mol. Wt.: 482.53Mol. Wt.: 176.17Mol. Wt.: 342.391) HCl/EtOH 2) (NH 4)2CO 3/EtOH步骤1操作程序：将6.17 g (0.035 mol)N-(4-氰基苯基)甘氨酸及5.68 g (0.035 mol)，N,N'-羰基 二咪唑在300 毫升四氢呋喃中加热回流30分钟，然后加入10.6 g(0.032 mol) 3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-(2-吡啶基)N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺，将该混合物加热回流5小时。
然后真空蒸馏去除溶剂，将残余物溶于150 ml 冰醋酸内，加热回流一小时。
然后真空蒸馏去除冰醋酸，将残余物溶于约300 ml 二氯甲烷内，该溶液用约150 ml 水洗二次，然后于硫酸钠上干燥。
蒸发去除溶剂后将所得粗制产物作柱色层纯化（800 g 硅胶；洗脱剂：二氯甲烷及1-2 % 乙醇）。
产量8.5g ，收率57%，Rf 值0.51（二氯甲烷：乙醇=19:1）。
步骤2操作程序：将1.2 g (2 .49 mmol) 1-甲基-2-[N-(4-氰基苯基)-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2- 乙氧基羟基乙基)-酰胺在100 毫升饱和盐酸的乙醇溶液中在室温搅拌6 小时.将该混合物在真空蒸发至干，残余物溶在100 ml乙醇中与2.5 g(26 mmol-)碳酸铵混合，在室温下搅拌过夜.经蒸馏去除溶剂后，将所得粗制产物进行柱色层纯化(100 g硅胶；洗脱剂；二氯甲烷/乙醇=4:1)。
新型口服抗凝血剂达比加群酯的研究进展
新型口服抗凝血剂达比加群酯的研究进展
李明慧
【期刊名称】《中国医药科学》
【年(卷),期】2011(1)18
【摘要】华法林是大多数国家长期抗凝的主要药物之一.华法林虽然可以口服给药,但其治疗范围狭窄,必须严格掌握治疗指征.此外华法林与其他药物相互作用大,个体差异较大,治疗期间需严密观察病情,并依据国际标准化比率随时调整用量.在近几年中许多新的抗凝血剂已经开发出来.达比加群酯是一种新型口服的直接凝血酶抑制剂.本研究综述了达比加群酯的临床研究进展及潜在适应证,为该药物的临床应用提供依据.
【总页数】3页(P28-29,31)
【作者】李明慧
【作者单位】莱芜钢铁集团有限公司医院药剂科,山东莱芜271126
【正文语种】中文
【中图分类】R973
【相关文献】
1.新型口服抗凝药达比加群酯 [J],
2.新型口服抗凝药达比加群酯研究进展 [J], 肖宜超
3.RE-COVER研究:新型口服抗凝药达比加群酯对急性静脉血栓栓塞治疗有效 [J], Rain
4.新型口服抗凝药达比加群酯治疗老年非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性研究 [J],
吴宣
5.新型口服抗凝剂达比加群酯治疗椎动脉夹层1例 [J], 鲁明;陆菁菁;樊青
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达比加群酯脒化中间体的合成研究及工艺改进
山东化工收稿日期：2018－12－03作者简介：王相玉（1990—），山东烟台人，青岛科技大学在职研究生，研究方向制药工程。
达比加群酯脒化中间体的合成研究及工艺改进王相玉（青岛科技大学，山东青岛266042）摘要：目前制备甲磺酸达比加群酯的关键中间体－3－（2－（4－脒基－苯氨基）甲基）－1－甲基－N －（吡啶－2－基）－1H －苯并【d 】咪唑－5－酰胺基）丙酸乙酯盐酸盐的方法主要是利用经典的pinner 反应，首先在无水条件下进行酸解（通HCl 气体），再将酸除去，进行氨解（加入碳酸铵，通入氨气等方法）得到产品。
鉴于其合成过程中醇解反应乙醇用量大、氨解杂质不易控制等一系列缺点，使该合成工艺的进一步推广、利用受到限制。
基于此，本文通过对传统的pinner 反应过程的改进，结合对温度、所需乙醇量、HCl /NH 3量的优化，确定了产物合成的最优条件，使杂质生成量明显降低。
同时，通过对所得合成产物采用新型溶剂进行重结晶，使该过程既保证了原有产品的收率，同时也使产品提纯的工艺大大简化。
关键词：甲磺酸达比加群酯；脒化中间体；Pinner 反应中图分类号：Ｒ914．5文献标识码：A 文章编号：1008－021X （2019）04－0030－02Synthesis and Process Improvement of Dabigatran Esters Amidine IntermediateWang Xiangyu（Qingdao University of Science and Technology ，Qingdao 266042，China ）Abstract ：At present ，the key intermediate for the preparation of dabigatran mesylate is 3－（2－（4－mercapto －phenylamino ）methyl ）－1－methyl －N －（pyridin －2－yl ）－1H －The method of its synthesis mainly using the classical pinner reaction．Theproduct is subjected to acid hydrolysis （passing HCl gas ），removing the acid ，and performing ammonia hydrolysis （addition of ammonium carbonate ，ammonia gas ，etc．）to obtain a product．In view of a series of shortcomings such as large amount of ethanol in the alcoholysis reaction and difficult to control the aminolysis impurities in the synthesis process ，the further promotion and utilization of the synthesis process are limited．Based on this ，through the improvement of the traditional pinner reaction process ，combined with the optimization of reaction time ，temperature ，required amount of ethanol ，HCl /NH 3，the optimal conditions for product synthesis were determined ，and the amount of impurities was significantly reduced．At the same time ，by recrystallizing the obtained synthetic product with a novel solvent ，the process not only ensures the yield of the original product ，but also greatly simplifies the process of product purification．Key words ：dabigatran etexilate ；amidine intermediate ；pinner reaction 随着生活水平的提高，血栓疾病成了人类最为隐蔽的杀手之一。
达比加群酯_期临床试验成果公布
医药经济报/2007年/7月/25日/第004版
品种
达比加群酯Ⅲ期临床试验成果公布
小殷
本报讯日前，从“第21届国际血栓形成与止血学会会议”（ISTH）上传来消息：勃林格殷格翰公司开发的新型口服抗凝剂RE-NOV ATETM（达比加群酯）可以安全而有效地预防骨科手术后静脉血栓栓塞。
RE-NOV ATETM的Ⅲ期临床试验共入选3494例正在接受全髋关节置换术的受试者，这些受试者主要来自欧盟、南非和澳大利亚。
结果证实，每日口服1次达比加群酯、平均给药期33天，在预防全髋关节置换术后静脉血栓栓塞（VTE）上与注射给药伊诺肝素、平均给药期33天一样安全有效。
有医院人士称：“达比加群酯在预防髋关节和膝关节置换术后潜在的致命静脉血栓栓塞方面的肯定性疗效与安全性数据，标志着一种治疗进步，在未来会受到患者与医生的共同欢迎。
”
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达比加群酯：长期治疗数据证实达比加群酯治疗的安全稳定性
达比加群酯：长期治疗数据证实达比加群酯治疗的安全稳定性美国心脏协会的2013年科学大会上公布基于关键性的III期临床试验RE-LY达比加群酯研究及其延展期临床试验RELY-ABLE达比加群酯研究的最新汇总分析结果显示，泰毕全（达比加群酯）治疗的优势维持时间达6年以上，房颤卒中预防的持久疗效和安全性获长期临床数据证实。
来自 RELY-ABLE 达比加群酯研究的关键性数据进一步证实了泰毕全(达比加群酯) 应用于非瓣膜性房颤（AF）患者卒中预防的长期疗效和安全性*[1]，在长期治疗过程中，两种剂量方案的泰毕全（达比加群酯）150mg bid和110mg bid）所显示出的疗效和安全性特征与纳入超过18,000名患者的RE-LY达比加群酯注册临床试验的结果保持一致。
在RELY中口服达比加群酯显著降低颅内出血风险59%，危及生命的出血风险20%，降低卒中和全身性栓塞风险35%。
此项汇总分析纳入了来自RE-LY 研究和RELY-ABLE达比加群酯研究的所有接受达比加群酯 150 mg bid或110 mg bid治疗方案的患者的数据。
上述数百名患者的中位随访时间为4.6年，而最长的随访期则达到6.7年，这也是迄今为止针对新型口服抗凝药物应用于AF卒中预防的疗效与安全性开展的最为完整的评估。
研究结果证实与控制良好的华法林相比，达比加群酯是目前唯一显著降低缺血性卒中的新型口服抗凝药物；且是唯一一种具有超过六年长期治疗数据的新型口服抗凝药物。
最新获得的达比加群酯研究结果包括：·达比加群 150mg bid和110mg bid治疗组的卒中或全身性栓塞的年发生率分别为1.25%和 1.54% o达比加群 150mg bid和110mg bid治疗组的缺血性卒中的年发生率分别为1.03%和1.29%o达比加群 150mg bid和110mg bid治疗组的出血性卒中的年发生率分别为0.11%和0.13%·达比加群 150mg bid和110mg bid治疗组的大出血的年发生率分别为 3.34%和 2.76%·安全性结果随时间变化保持一致，与之前的RE-LY达比加群酯研究结果相比，未观察到新的安全性问题这些独一无二的长期治疗结果数据展现了两种剂量方案的达比加群酯在超过六年的临床随访过程中所具有的稳定的安全性和疗效特征。
达比加群酯在小面积肺栓塞中的疗效观察
研究方法
01
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05
纳入标准：患者年龄在 50-80岁之间，经CT肺 动脉造影确诊为小面积 肺栓塞（定义为肺动脉 栓塞的最大径线≤50% ），且存在至少一个发 生血栓栓塞的危险因素 。
排除标准：存在活动性 出血、有抗凝剂使用禁 忌症、慢性肾脏疾病（ 肌酐清除率＜30ml/min ）的患者被排除在外。
治疗对改善患者预后具有重要意义。
03
达比加群酯是一种新型的抗凝药物，已广泛应用于血
栓性疾病的预防和治疗。
研究目的
01
探讨达比加群酯在治疗小面积 肺栓塞中的疗效和安全性。
02
比较达比加群酯与传统的抗凝 药物在疗效和不良反应方面的 差异。
03
为临床治疗小面积肺栓塞提供 更多的循证医学证据。
02
研究方法与材料
结果分析
达比加群酯能够有效地溶解 小面积肺栓塞，缓解患者症
状，且安全性较高。
对照组患者虽然也有所缓解 ，但相比达比加群酯组，效
果并不如前者明显。
从实验结果来看，达比加群 酯在小面积肺栓塞的治疗中 具有一定的优势。
04
结论与讨论
结论
达比加群酯对于治疗小面积肺栓塞是有 效的。
达比加群酯能够显著降低患者的死亡率。
达比加群酯在小面积 肺栓塞中的疗效观察
汇报人： 日期:
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• 研究背景与目的 • 研究方法与材料 • 研究结果与分析 • 结论与讨论 • 参考文献与致谢
01
研究背景与目的
研究背景
01
小面积肺栓塞的发病率逐年上升，成为临床关注的热
点问题。
02
肺栓塞是导致患者死亡的重要原因之一，早期诊断和
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达比加群酯研发经历总结摘要达比加群酯，美国FDA和欧盟分别于2010年l 0月19日和2008年3月18日批准Boellringer Ingelllein制药公司的达比加群醋胶囊用于心房颤动患者预防中风和血栓生成。
分子式为C34H41N7O5，相对分子质景为723.86。
达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。
Dabigatran etexilate, American FDA and European Union respectively in 2010 L 0 on 19 March and March 18, 2008 approved Boellringer Ingelllein pharmaceuticals of dabigatran vinegar capsule for the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation and thrombus formation. The molecular formula is C34H41N7O5, relative molecular quality 723.86. Dabigatran is a new oral anticoagulant direct thrombin inhibitor most front (DTIs), according to clinical demand for prevention of acute and chronic thromboembolic disease and treatment of the need to meet.药物简介达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。
口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。
dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
Dabigatran is a new synthetic direct thrombin inhibitor, is a prodrug of dabigatran, is a thrombin inhibitor non-peptide. Oral absorbed by the gastrointestinal, converted in the body to have direct anticoagulant activity of dabigatran. Fibrin specific dabigatran binding to thrombin binding sites, preventing fibrinogen lysis fibrin, thereby blocking the last step and thrombus coagulation cascade network formation. Dabigatran can be from a combination of fibrinogen thrombin dissociation, play the anticoagulant effect of reversible.研发经历达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。
直接凝血酶抑制剂通过特异性阻滞凝血酶（游离型和结合型）活性而发挥强大抗凝疗效，凝血酶是血栓形成过程中的具有核心作用的酶。
与作用于不同凝血因子的维生素K拮抗剂不同，达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。
达比加群酯于2010年首先获得美国食品药品监督局（FDA）批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防，目前这一适应征已在全球六十多个国家获得批准。
据纳入18113名患者的前瞻性多中心国际临床试验RE-LY®研究结果显示，与控制良好的华法林治疗相比达比加群酯150mg bid显著降低卒中和全身性栓塞的发生风险，包括出血性卒中达比加群酯110mg bid具有相似的卒中/全身性栓塞发生率达比加群酯110mg bid显著减少大出血事件的发生两种剂量水平的达比加群酯均显著降低危及生命的出血和颅内出血的发生达比加群酯150mg bid显著降低血管性死亡率关于达比加群酯临床研究计划勃林格殷格翰用于评估达比加群酯有效性和安全性的临床研究计划包括：接受全髋关节和全膝关节置换手术患者的静脉血栓栓塞（VTE）的一级预防急性VTE治疗VTE次级预防房颤（AF）患者的卒中预防。
达比加群酯(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司开，于2008年4月在德国和英国率先上市，为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。
深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后常见的并发症，严重者甚至可危及患者生命，为此术后需常规使用抗凝血药物。
达比加群酯为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。
达比加群酯(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司开，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。
本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。
口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。
dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
达比加群酯口服用药后经胃肠道迅速吸收，用药后1h起效，2～3h即达血浆峰浓度，如果与食物同服，其血浆达峰时间后移。
达比加群酯口服生物利用度较低，仅6．5%，dabigatran血浆蛋白结合率为25%～30%。
药物的平均终末清除半衰期为15h，约80%以原形形式经肾脏排除，其余以葡萄糖醛酸结合以胆汁分泌形式排除体外。
肾功能不全(肌酐清除率<50ml／min>可延长其血浆清除时间，并使血浆药物浓度升高。
dabigatran的清除不依赖于肝脏细胞色素p450系统，而且不影响从肝脏CYP2C9及CYP3A4酶系统代谢的药物的活性。
dabigatran 的抗凝强度与血浆浓度成正比，同时服用阿司匹林或其他血小板抑制剂，可增加其出血危险。
达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。
体外、体内试验和临床各项研究均提示本品具有良好的疗效及药动学特性，临床应用前景乐观，其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破深静脉血栓形成和肺动脉栓塞是人工关节置换术后常见的并发症，严重者甚至可危及患者生命，为此术后需常规使用抗凝血药物。
达比加群酯为近期成功开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。
由德国勃林格殷格翰公司开发的达比加群酯(商品名为Pradaxa)于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。
本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。
【动物实验】小鼠静脉血栓形成模型试验嘲显示，达比加群酯抑制血栓形成作用呈剂量和时间依赖性。
小鼠麻醉前30分钟服用达比加群酯，能获得最大的抑制血栓形成效应。
试验还提示，达比加群酯低剂量组麻醉前2小时给药，也能抑制血栓形成；而高剂量组，即使麻醉前3小时给药仍能显著抑制血栓形成。
达比加群酯口服对活化部分凝血活酶时间(aPTT)作用呈剂量和时间依赖性，这种依赖性高剂量组表现尤为明显，剂量越高、给药时间距离麻醉时间越短，aPTT越长。
【临床研究】2004年11月一2006年3月，在欧洲、澳洲和南非105个研究中心进行的随机双盲RE.MODEL研究，2076例行单侧全膝关节置换术的患者随机分入达比加群酯各剂量组[150mg组(一日1次口服150mg)、220mg组(一日1次口服220mg)]或依诺肝素组(一日1次皮下注射40mg)。
达比加群酯各剂量组于术后1-4小时开始服药，依诺肝素组于术前一日晚间开始用药，疗程均为6—10日，随访期为3个月。
主要疗效评价终点为总VTE(包括血管造影和症状性VTE)发生率及死亡率的复合终点，安全性评价终点为出血事件发生率。
研究最终对1541例患者的临床数据进行了有效性分析，结果表明：达比加群酯疗效与依诺肝素无显著差异，150mg组、220mg组和依诺肝素组达到主要疗效评价终点的患者比例分别为40.5％(213例，526例)、36.4％(183例／503例)和37.7％(193例／512例)，其中220mg组稍低于其他两组；在预防症状性深静脉血栓形成方面，达比加群酯150mg组和220mg组均优于依诺肝素组，三组深静脉血栓形成的发生率分别为0.4％(3例／696例)、0.1％(1例，675例)和1.2％(8例，685例)。
安全性方面，达比加群酯各组出血发生率与依诺肝素组相比无显著差异，三组分别为1.3％(9例／703例)、1.5％(10例/679例)和1.3％(9例/694例)，三组均未出现因大出血死亡的病例。
三组因不良反应导致治疗终止的发生率无显著差异，分别为3_7％、3.7％和4.6％。
提示在预防全膝关节置换术后VTE发生方面，达比加群酯至少与依诺肝素疗效同等、安全性类似。
BISTROⅠ(Boehringer Ingelheim Study in ThROmbosis Ⅰ)研究第一个针对达比加群酯安全性的临床试验，该研究2000年10月~2001年9月在瑞典和挪威纳入314例全髋关节置换术后患者，多中心、开放、设计剂量梯度(12.5、25、50、100、150、200、300mg，2次/d，或150、300mg，1次/d) 研究，旨在确定治疗窗。
结果显示未见大出血事件，但最高剂量组(300mg，2次/d)在接受治疗初始几日内20例受试者2例出现多部位出血，小出血事件的发生具有明显的剂量相关性，提示达比加群酯较大剂量口服仍安全，治疗剂量窗为12.5mg~300mg，2次/d。