达比加群酯的合成方法研究进展
凝血酶抑制剂达比加群酯的合成进展
凝血酶抑制剂达比加群酯的合成进展孙丽丽;张瑶;高虎【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2016(44)15【摘要】Dabigatran etexilate is a novel thrombin inhibitor and used for preventing acute venous thrombosis, which has broad market prospects. The compound is mainly synthesized from 4-chloro-3-nitrobenzoic acid by amination, acylchlorination, acylamidation, hydrogenation, cyclization, amidination and acylation. The researches focus on optimizing the reaction conditions of hydrogenation, cyclization and amidination in the field of synthesis of the compound. The main synthetic methods of dabigatran etexilate were summarized.%达比加群酯是一种新型凝血酶抑制剂，用于预防急性静脉血栓，具有广阔的市场前景。
目前主要以3-硝基-4-氯苯甲酸为起始原料，经氨化、酰氯化、酰胺化、氢化、环化、成脒、酰化制备该化合物。
其中，氢化、环化、成脒反应条件的优化是该化合物合成领域的研究重点。
本文对目前达比加群酯的主要合成方法进行了综述。
【总页数】3页(P36-38)【作者】孙丽丽;张瑶;高虎【作者单位】国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100081;国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100081;国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100081【正文语种】中文【中图分类】TQ463+.5【相关文献】1.勃林格殷格翰：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯取得临床研究突破性结果[J],2.达比加群酯的合成进展 [J], 华庆松;丁玲3.达比加群酯脒化中间体的合成研究及工艺改进 [J], 王相玉4.达比加群酯的合成工艺改进 [J], 谈东明;黄小莹;范丽明;姜玉钦5.达比加群酯中间体的合成工艺改进 [J], 黄小莹;范丽明;姜玉钦因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
甲磺酸达比加群酯新技术产业化研究
98 |仅用几年时间其全球销售收入就已超过15亿美元。
2013年3月，达比加群酯获NMPA 批准在中国上市，用于成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防，剂型为胶囊剂，如今该药业已纳入我国乙类药品医保药品报销目录。
总而言之，达比加群酯将会以其性能优异和副作用小的特点不断拓展市场空间，市场前景非常看好。
甲磺酸达比加群现公开的合成工艺有很多，但从起始原料与关键的反应步骤考查大致可以归为以下制备路线：路线一以化合物I(见图1）与甘氨酸发生环合反应，与草酸生成草酸盐化合物II 。
对卤代苯腈在催化剂催化条件下与氨水进行氨解得到对卤代苯肟，再与氯甲酸正己酯缩合成化合物V 。
化合物II 的草酸盐与化合物V 经缩合、再与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。
反应式如下。
该合成路线在山东罗欣药业集团股份有限公司申请专利中(专利申请号：CN201610126079.1)中描述了该制备工艺。
路线二以化合物I 与化合物II(见图2)发生环合反应，生成化合物III 。
化合物III 在钯炭催化氢化下被还原生成肟中间体化合物IV 。
化合物IV 与氯甲酸正己酯在碱性条件下缩合生成化合物V ，即达比加群酯。
达比加群酯与甲磺酸成盐得到化合物VI ，即甲磺酸达比加群酯。
反应式如下。
该合成路线由贝林格尔.英格海姆国际有限公司开发成功，并在专利(专利申请号：CN200680048894.5）中描述了该制备工艺。
我们采用的工艺为以为3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[D]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯盐酸盐原料，在甲苯与碳酸钠水溶液中，游离成胺，非均相条件下0 引言甲磺酸达比加群酯(通用名：Dabigatran Etexilate Mesylate ，商品名：泰毕全/Pradaxa)是勃林格殷格翰(BI)研发的口服抗凝药，也是华法林后50多年来首个被FDA 批准的新型口服抗凝药，被用作华法林的替代品。
达比加群酯的合成方法研究进展
达比加群酯的合成方法研究进展抗凝血药是一类通过影响凝血过程某些凝血因子,阻止血液凝固的药物,主要用于防治血栓栓塞性疾病及其并发症。
达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种新型非肤类直接凝血酶抑制剂,于2008年在欧盟获准用于全髓或全膝关节置换手术后静脉血栓的预防;2010年获得美国FDA批准上市,用于减少非瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓栓塞的预防[l];2013年获我国食品药品监督管理局颁发的进口药品注册证。
达比加群酯是一种前药,本身没有活性,口服经胃肠吸收后,在肝脏中迅速被酯酶水解并进一步转化为有活性的达比加群(Dahigatran),水解过程如下所示。
后者通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
达比加群酯具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等优点,其合成受到国内外研究人员的广泛关注,己报道多条合成路线。
本文综述了达比加群酯的合成方法。
1达比加群酯的合成方法1. 1直接合成法Haul等最先合成了达比加群酯,并发现它的优异抗凝作用。
其合成路线是以肖基4-氯苯甲酸(2)为起始原料,首先与甲胺水溶液缩合得4-甲氨基-不肖基苯甲酸再经氯化亚飒。
达比加群酯的合成路线氯代,然后与氨基)丙酸乙酯缩合得3-(4-(甲基氨基)一不肖基W-(毗咙2长基)苯甲酞氨基)丙酸乙酯(6)。
化合物6经把碳催化氢化得3- [(3氰基4一甲基氨基苯甲酞)毗咙2基氨基]丙酸乙酯(7),后者再经N-( 4债氯基苯基)甘氨酸(8)酞胺化,然后闭环得到氰基化合物9,化合物9相继用氯化氢的饱和乙醇溶液和碳酸铰的乙醇溶液处理,发生Pinned反应制得眯类化合物10,然后与氯甲酸正己酯(11)缩合制得达比加群酯(1)。
该方法的优点是操作简便、条件温和、成本较低,缺点是制备酞氯需使用二氯亚飒,成眯反应需要通入干燥氯化氢气体,两者具有强腐蚀性和刺激性,后处理麻烦且污染环境。
达比加群酯的合成工艺的改进实验-医学工程论文-基础医学论文-医学论文
达比加群酯的合成工艺的改进实验-医学工程论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——达比加群酯（dabigatran etexilate），商品名为Pradaxa，是由德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物，于2008 年4 月在德国和英国率先上市，2013 年2 月在中国上市。
达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。
达比加群酯可用于膝关节和髋关节置换术后深静脉血栓栓塞预防、深静脉血栓栓塞治疗、心房颤动、冠脉的二级预防，具有固定剂量给药以及无需实验室监测等多项优势。
随着研究的不断进展，其临床应用的观察范围也会不断扩大。
达比加群酯的合成方法已有多篇文献报道，其中3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（2）的制备方法主要有以下3 种：（1）向反应液中通入干燥氯化氢气体至饱和，成脒后，减压蒸馏继续通入氨气至饱和，柱色谱分离得到产物；（2）将通入氯化氢气体的操作改为直接滴加氯化氢乙醇溶液，成脒后，减压蒸馏再加入碳酸铵和乙醇继续反应，最后用氯化氢乙醇溶液酸化析晶得到产物；（3）先将化合物 1 与盐酸羟胺反应制成羟基苯脒基，再由甲酸铵、Pd/C 还原得到化合物2。
上述方法中，通入气体的操作不便，且易造成污染，而方法（2）尽管使用了氯化氢乙醇溶液，但配制该溶液同样需要通入氯化氢气体的操作，且溶液浓度难以准确定量。
此外，柱色谱分离的操作明显不利于工业化。
本实验针对上述文献中的合成工艺进行了改进，使用乙酰氯与无水乙醇反应得到含有氯化氢和乙醇的溶液，该溶液在氯化锌催化下经改进后的Pinner 反应使化合物1 转化成脒，减压浓缩后加入氨水及乙醇反应，最后用盐酸酸化得到化合物2，再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。
改进后的方法克服了已有方法的缺陷，并提高了产品收率。
达比加群酯的研究进展
达比加群酯的研究进展孟洪光;焦淑清;张立宇;吴连贺【摘要】Dabigatran etexilate is a novel direct oral thrombin inhibitor. The drug has a strong anticoagulant feature, low risk of bleeding, no need for special monitoring, few drug interactions and other advantages and become a hot spot in clinical research. In this paper, the mechanism of action, pharmacokinetics, clinical application and other aspects are reviewed to provide reference for the further research of dabigatran etexilate.%达比加群酯是新型的口服直接凝血酶抑制剂，具有强效抗凝、出血风险低、无需特殊监测、药物相互作用少等优点，目前已成为临床研究的热点。
该文综述了近年来相关的作用机制、药代动力学、临床应用等方面的研究，为达比加群酯的后续研究提供参考。
【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2017(026)002【总页数】4页(P4-7)【关键词】达比加群酯;抗凝;临床研究;进展【作者】孟洪光;焦淑清;张立宇;吴连贺【作者单位】佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007;佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007;佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007;佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007【正文语种】中文【中图分类】R973+.2达比加群酯(dabigatran etexilate)化学名称为β－丙氨酸，N－[[2－[[[4－[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]－1－甲基－1H－苯并咪唑－5－基]羰基]－N－2－嘧啶－乙酯，甲磺酸盐。
达比加群酯工艺
达比加群酯工艺
达比加群酯的制备工艺主要包括微丸包衣或颗粒包衣。
原研专利对处方及工艺进行了保护，国内研究者开发了与原研制剂不同的制备工艺，主要目标是为了保证仿制制剂的关键质量属性与原研制剂保持一致，并制造一定的体内微环境，以达到与原研制剂生物等效。
具体制备过程是将活性成分附着在有机酸丸芯后制得的小丸装填入硬胶囊中。
这种制备工艺中，水分渗入到达微丸内部的有机酸溶解后产生“酸性小气候”，即酸性微环境，从而达到活性成分在酸性环境中保持较快溶出的效果。
同时，隔离层使有机酸与活性成分空间隔离以提高药物的稳定性。
以上信息仅供参考，如需了解达比加群酯的制备工艺，建议咨询医药领域业内人士或查阅相关文献资料。
达比加群酯的临床应用研究进展
达比加群酯的临床应用研究进展摘要：近年来，随着血栓栓塞性疾病的发病率及死亡率的上升，新型口服抗凝药对于预防和治疗血栓栓塞性疾病具有重要的临床意义和应用价值。
新型口服抗凝药包括凝血因子Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂，前者主要为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班，后者代表药物为达比加群酯，达比加群酯在治疗血栓栓塞性疾病过程中具有无需频繁调整剂量、无需常规监测凝血功能、出血率低等优点。
本文对近年来国内外发表的直接凝血酶抑制剂达比加群酯治疗血栓栓塞性疾病研究进展的相关文献进行综述，为临床规范化使用达比加群酯提供参考。
关键词：直接凝血酶抑制剂；达比加群酯；临床应用；研究进展血栓栓塞性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个器官，常引起心肌梗死、脑梗死和肺栓塞等严重后果。
血栓栓塞是血栓从形成部位脱落，在随血液流动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死及瘀血、水肿的病理过程，抗凝治疗主要是防止血管内血栓形成及进一步发展。
直接凝血酶抑制剂达比加群酯作为临床上常用的防治血栓性疾病的药物，在治疗过程中存在肝肾毒性、药物蓄积、易出血或抗凝不足发生血栓栓塞等安全性问题[1]。
因此，科学合理地使用口服抗凝药治疗血栓栓塞性疾病越来越重要。
作者通过查阅近年来国内外发表的相关文献，对近期达比加群酯临床治疗研究相关进展作一综述，以期为临床规范化使用达比加群酯提供参考。
一项全球性、随机、非劣效性临床试验RE-LY试验[2]，旨在研究两个剂量的达比加群酯与华法林相比，对房颤患者卒中或全身栓塞的预防效果。
该项研究共入选18113例具有卒中风险的房颤患者，将其随机分为不同剂量达比加群酯组(150或110 mg，bid，盲法)与华法林组(目标INR为2.0～3.0，据此调整用药剂量，非盲法)。
结果显示，达比加群酯150 mg组、110 mg组与华法林组卒中或全身性栓塞年发生率分别为1.11%(RR=0.66，非劣效性检验P＜0.001)、1.53%(RR=0.91，P ＜0.001)和1.69%；年大出血发生率分别为3.11%(P=0.31)、2.71%(P=0.003)和3.36%，出血性卒中的年发生率分别为0.10%(P＜0.001)、0.12%(P＜0.001)和0.38%，年死亡率分别为3.64%(P=0.051)、3.75%(P=0.13)和4.13%。
达比加群酯结构式
达比加群酯结构式达比加群酯结构式近年来，化学领域的发展是繁忙而积极的，尤其是在有机合成领域。
达比加群酯(DABCO-Q)就是其中的一种合成物质，下面我们详细介绍一下其结构和性质。
一、化学结构达比加群酯(DABCO-Q)的结构式为C12H12N2O2，在有机合成中常用作氧化剂。
其中DABCO指的是1,4-二氮杂环己烷，Q则表示对甲苯磺酰基二氮杂烷四酸二酐。
因为其分子内含有三元环、四元环等，使得达比加群酯具有良好的离子传输性质和电导率。
二、化学性质达比加群酯具有较强的氧化还原性，是一种优良的氧化剂，特别是在不含水的反应溶剂中。
它可以与脂肪酸、烃类等反应生成酸、醇和醛。
同时，达比加群酯可以和低价金属如铝、铜、镁等反应，生成与DABCO的配合物。
三、应用领域达比加群酯广泛应用于有机合成领域，在芳烃的氧化反应、生物分子的合成、光电学领域、电化学传感器和锂电池等方面都有重要应用价值。
此外，在电动汽车领域，它还用作快速充放电锂离子电池的重要电极材料。
四、研究进展目前，针对达比加群酯的研究主要集中于合成方法和性质改善。
为了提高达比加群酯的性能，研究人员不断地改进它的化学结构、优化制备工艺等方面进行深入研究。
此外，还有一些新型材料被开发出来，如配合物、薄膜和纳米材料等，这些材料在光电、电催化和生物领域具备广泛应用前景。
五、总结达比加群酯是一种常用的氧化剂，在有机合成中具有非常广泛的应用。
它的化学结构简单，但却具有重要的性能和应用价值。
未来，我们可以期待更多的研究成果，为达比加群酯的应用范围提供更加广阔的空间。
达比加群酯脒化中间体的合成研究及工艺改进
山东化工收稿日期：2018－12－03作者简介：王相玉（1990—），山东烟台人，青岛科技大学在职研究生，研究方向制药工程。
达比加群酯脒化中间体的合成研究及工艺改进王相玉（青岛科技大学，山东青岛266042）摘要：目前制备甲磺酸达比加群酯的关键中间体－3－（2－（4－脒基－苯氨基）甲基）－1－甲基－N －（吡啶－2－基）－1H －苯并【d 】咪唑－5－酰胺基）丙酸乙酯盐酸盐的方法主要是利用经典的pinner 反应，首先在无水条件下进行酸解（通HCl 气体），再将酸除去，进行氨解（加入碳酸铵，通入氨气等方法）得到产品。
鉴于其合成过程中醇解反应乙醇用量大、氨解杂质不易控制等一系列缺点，使该合成工艺的进一步推广、利用受到限制。
基于此，本文通过对传统的pinner 反应过程的改进，结合对温度、所需乙醇量、HCl /NH 3量的优化，确定了产物合成的最优条件，使杂质生成量明显降低。
同时，通过对所得合成产物采用新型溶剂进行重结晶，使该过程既保证了原有产品的收率，同时也使产品提纯的工艺大大简化。
关键词：甲磺酸达比加群酯；脒化中间体；Pinner 反应中图分类号：Ｒ914．5文献标识码：A 文章编号：1008－021X （2019）04－0030－02Synthesis and Process Improvement of Dabigatran Esters Amidine IntermediateWang Xiangyu（Qingdao University of Science and Technology ，Qingdao 266042，China ）Abstract ：At present ，the key intermediate for the preparation of dabigatran mesylate is 3－（2－（4－mercapto －phenylamino ）methyl ）－1－methyl －N －（pyridin －2－yl ）－1H －The method of its synthesis mainly using the classical pinner reaction．Theproduct is subjected to acid hydrolysis （passing HCl gas ），removing the acid ，and performing ammonia hydrolysis （addition of ammonium carbonate ，ammonia gas ，etc．）to obtain a product．In view of a series of shortcomings such as large amount of ethanol in the alcoholysis reaction and difficult to control the aminolysis impurities in the synthesis process ，the further promotion and utilization of the synthesis process are limited．Based on this ，through the improvement of the traditional pinner reaction process ，combined with the optimization of reaction time ，temperature ，required amount of ethanol ，HCl /NH 3，the optimal conditions for product synthesis were determined ，and the amount of impurities was significantly reduced．At the same time ，by recrystallizing the obtained synthetic product with a novel solvent ，the process not only ensures the yield of the original product ，but also greatly simplifies the process of product purification．Key words ：dabigatran etexilate ；amidine intermediate ；pinner reaction 随着生活水平的提高，血栓疾病成了人类最为隐蔽的杀手之一。
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达比加群酯的合成方法研究进展
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抗凝血药是一类通过影响凝血过程某些凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于防治血栓栓塞性疾病及其并发症。
达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种新型非肤类直接凝血酶抑制剂，于2008年在欧盟获准用于全髓或全膝关节置换手术后静脉血栓的预防;2010年获得美国FDA批准上市，用于减少非瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓栓塞的预防[l];2013年获我国食品药品监督管理局颁发的进口药品注册证。
达比加群酯是一种前药，本身没有活性，口服经胃肠吸收后，在肝脏中迅速被酯酶水解并进一步转化为有活性的达比加群(Dahigatran)，水解过程如下所示。
后者通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
达比加群酯具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等优点，其合成受到国内外研究人员的广泛关注，己报道多条合成路线。
本文综述了
达比加群酯的合成方法。
1达比加群酯的合成方法
1. 1直接合成法
Haul等最先合成了达比加群酯，并发现它的优异抗凝作用。
其合成路线是以肖基4-氯苯甲酸(2)为起始原料，首先与甲胺水溶液缩合得4-甲氨基-不肖基苯甲酸再经氯化亚飒。
达比加群酯的合成路线氯代，然后与氨基)丙酸乙酯缩合得3-(4-(甲基氨基)一不肖基W-(毗咙2长基)苯甲酞氨基)丙酸乙酯(6)。
化合物6经把碳催化氢化得3- [(3氰基4一甲基氨基苯甲酞)毗咙2基氨基]丙酸乙酯(7)，后者再经N-( 4债氯基苯基)甘氨酸(8)酞胺化，然后闭环得到氰基化合物9，化合物9相继用氯化氢的饱和乙醇溶液和碳酸铰的乙醇溶液处理，发生Pinned反应制得眯类化合物10，然后与氯甲酸正己酯(11)缩合制得达比加群酯(1)。
该方法的优点是操作简便、条件温和、成本较低，缺点是制备酞氯需使用二氯亚飒，成眯反应需要通入干燥氯化氢气体，两者具有强腐蚀性和刺激性，后处理麻烦且污染环境。
此后的一些合成方法基本上都是在此基础上进行改进而得到的。
1. 2成盐法
由于合成路线1的中间体都需要柱色谱分离，不能满足大规模工业生产的需求，又由于化合物6,9,10都具有一定的碱性，所以对上述中间体进行成盐纯化。
如下所示，化合物4和5酞化后，制成化合物6的盐酸盐化合物6t用连二亚硫酸钠还原后得中间体7，再与化合物8缩合、闭环、加入草酸成盐得化合物9’，然后依次同饱和氯化氢的乙醇溶液和碳酸铰的乙醇溶液反应得化合物10的盐酸盐化合物10，最后与氯甲酸正己酯(11)缩合制得达比加群酯。
程青芳等将化合物，用复合催化剂催化水合阱替代连二硫酸钠还原，反应时间由10h缩短至2h，用乙酸乙酯萃取产物进行后处理，避免了柱色谱纯化，收率由65%提高至86 %;同时选用廉价的DIEA替代昂贵的}或HOST及EDCI制得化合物9，向化合物9粗品的乙酸乙酯溶液中滴入丙二酸的乙酸乙酯溶液，搅拌0. 5h抽滤得化合物9的丙二酸盐化合物9，收率76 %。
1. 3嗯二哩保护法
在合成路线2中，多种中间体的纯化避免了柱色谱分离，操作方便，并且能够获得高质量的目标产物。
但是在化合物9合成化合物10的过程中依然使用了大量强腐蚀性的氯化氢气体，生产操作复杂，为了避免
此问题，勃林格殷格翰公司发明了制备眯类化合物的替代方法—A哩保护法。
如左下所示，4接又基苯甲睛(12)与盐酸轻胺和乙醇钠反应得4接又基节氨肪(13)，再依次与乙醇钠和碳酸二甲酯( DMC )反应制得嗯二哩琳酮化合物14，再和澳乙酸乙酯反应，得仲胺类化合物15，经碱水解、与化合物7缩合得苯并咪哩类化合物17，经把碳催化氢化后与乙酸或对甲苯磺酸成盐得化合物18或19，在碱性条件下与氯甲酸正己酯(11)反应制得达比加群酯。
此合成路线的优势是避免了使用强腐蚀性的氯化氢气体，缺点是操作步骤繁杂，需要进一步研究以适用于工业生产。
以上合成路线的最后一步都使用了不稳定的氯甲酸正己酯(11)，而在生产化合物11的过程中需要使用剧毒物质光气或三光气，该生产操作带来潜在的危险，辛见发现如果用性质稳定的一甲酸己酯(20)代替化合物11，会给生产带来极大的便利。
1. 4收敛性合成法
Frieda等报道的合成工艺如下所示，4氰基苯甲眯(21)和化合物11反应制得酞眯类化合物22，化合物7和氯乙酸(23)缩合成苯并咪哩衍生物24，化合物22和24反应制得达比加群酯，此路线改用新的起始原料，用卤代乙酸或卤代乙酸配来合成化合物24，替代了偶
合剂，更有效地合成了达比加群酯，节省了成本，并且此路线为收敛性合成收率高。
2展望
目前临床上应用最广泛的口服抗凝药华法林尽管疗效确切，但其治疗窗窄、需要频繁的血液监测来调整剂量、与多种食物或药物存在相互作用从而使其在临床应用上受到限制[[I]。
近几年中许多新型的口服有效的抗凝血药物己经开发出来，其中达比加群酯作为新型直接凝血酶抑制剂，有固定剂量服用、无需剂量调整及实验室监测、药物相互作用少等优点，成为抗凝药物研究的重大进展，随着研究的深入，其应用范围也会不断扩大，它的诞生将终结华法林时代。
因此采取不同思路来设计达比加群酯的合成路线，开发高产率、低成本、低污染的制备方法将拥有广阔的前景。
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