第二代糖肽类抗生素的研究进展_尚新艳

文章编号:1001-8689(2007)05-0263-05

第二代糖肽类抗生素的研究进展

尚新艳1

　阮丽军2,3

　许激扬

1,*

　陈代杰

2,3

(1中国药科大学生命科学与技术学院,　南京210009;

2上海医药工业研究院,　上海200040;

3上海来益生物药物研究开发中心,　上海201203)

摘要:　随着细菌耐药的不断升级,耐万古霉素肠球菌、高度耐糖肽类抗生素的金葡菌的出现,给临床抗感染治疗带来极大困难。开发新型糖肽类抗生素刻不容缓。人们对万古霉素等天然糖肽类抗生素进行化学修饰,得到了一系列有价值的衍生物,其中oritavancin 、dalbav ancin 和telavancin 已进入Ⅲ期临床和新药注册。本文对第二代糖肽类抗生素的结构特征、药效学与药动学特征以及临床应用作一综述。

关键词:　第二代糖肽类抗生素;　O ritav ancin;　Dalbavancin;　T elav ancin 中图分类号:R978.1 文献标识码:A

Advance of research on the second generation of glycopeptide antibiotics

Shang Xin-y an 1,　Ruan Li-jun 2,3　Xu Ji-yang 1　and Chen Dai-jie 2,3

(1Depar tment o f Biological Science and Biotechnolo gy ,China Pharmaceutical U niversity ,

Nanjing 210009;

2Shang hai Institute of Phar macuetical Indust ry ,　Shang hai 200040;3Health Cr eat ion Center for Biopharm aceutical R&D,　Shang hai 201203)

ABSTRACT Developm ent of resistance to antibacterial agents,especially the advent of vancomy cin-resistant Enterococcus (VRE)and glycopeptide-resistant Stap hy lococcus aureus (GRSA)is a mounting problem that continues to compromise the clinical effectiveness of anti -infectious drugs .It is essential to develop new glycopeptide antibi-otics .Three of these new derivatives obtained by sem i -synthesis starting from natural compounds ,are now in clinical development (oritavancin and telavancin,as derivatives of vancom ycin;and dalbavancin,as a derivative of te-icoplanin).T he review focuses on the structures,pharmacokinetic and pharmacody namic parameters and the clinical research status related to the second -generation glycopeptide antibiotics .

KEY WORDS The second-generation g lycopeptide antibiotics;　Oritavancin;　Dalbavancin;　T elavancin 收稿日期:2006-03-14 修回日期:2006-07-12

作者简介:尚新艳,女,生于1979年,在读硕士研究生。 *通讯作者,E-mail:jiyangx@https://www.360docs.net/doc/d42027297.html,

自从青霉素被发现并用于临床后,抗生素为人类解除细菌性感染发挥了巨大的作用。当抗生素第一次被临床使用后,耐药性问题逐渐成为人们关注的热点,它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。万古霉素和替考拉宁这两个重要的糖肽类抗生素诞生之初,缓解了耐药细菌的问题,人们称它们为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”。但随着在临床上耐万古霉素肠球菌(VRE)、对万古霉素中度敏感的金葡菌(VISA )以及耐万古霉素金

葡菌(VRSA )的出现,这道防线也渐渐趋于瓦解。人们必须重视细菌耐药性的升级,并不断寻找开发一系列新的糖肽类抗生素及其衍生物。

1　第二代糖肽类抗生素的开发背景

第一代糖肽类抗生素直接来源于微生物的代谢产物,20世纪50年代开始发展起来。万古霉素于1956年被发现[1]

,但由于其纯度问题、抗菌谱窄(仅针对革兰阳性菌和部分厌氧菌),市场需求不大。当耐甲氧西林金葡菌(M RSA )成为导致社区、医院内严重细菌感

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染的主要致病菌后,人们发现MRSA 对各主要抗生素种类都存在耐药性,这时,万古霉素和替考拉宁发挥了极大的作用。然而以糖肽类抗生素作为M RSA 的经验治疗导致了细菌耐药的进一步发展,人们不得不寻找新一代糖肽类抗生素。

第二代糖肽类抗生素是通过研究糖肽类抗生素的构效关系,对微生物来源的天然产物进行化学修饰而得到的衍生物。它们对敏感或耐药菌株均有明显的体外杀菌活力,与第一代糖肽类抗生素相比,具有显著的药效学、药动学和临床治疗特性,作用机制与第一代糖肽类抗生素也稍有区别。谈及第二代糖肽类抗生素的研究开发必须正视20世纪80年代后耐药菌的发展。

1988年首次分离得到第一株VRE,其在美国快速传播,至2000年检出率增长至26%。研究发现其耐药机制为细菌转座子编码一种酶催化形成新的细胞壁肽聚糖前体其末端为D -Ala -D -Lac 或D -Ala -D -Ser 而代替原来的前体(末端为D-Ala-D-Ala),前者对糖肽类抗生素的亲和力明显低于后者[2,3]

。

1996年在日本分离到一株VISA 。如今VISA 、GISA (对糖肽类抗生素中度敏感的金葡菌)在世界各地皆有发现,估计目前其约占所有M RSA 菌株的1%～20%。国外研究者发现GISA 的细胞壁比敏感菌厚得多,同时VISA 细胞壁结构发生改变,细胞壁中未被酰化氨基酸增加,两者导致糖肽类抗生素与细胞壁亲和力下降,从而阻断抗生素的作用。另有报道称VISA 菌株青霉素结合蛋白(PBP S )量均比MRSA 增多,推测增加的PBP S 与万古霉素竞争结合肽聚糖前体的靶位,抑制万古霉素活性[4,5]。2002年7月美国疾病控制中心确证并发布了世界第一例VRSA 。体外试验已证实VRSA 株是获得性耐药基因转移结果。在肠球菌中编码万古霉素耐药的vanA 基因簇可转移至金葡菌,成为VRSA 。粪肠球菌可产生一种信息素,促进质粒编码的vanA 的转移。2002年美国报道VR-SA 感染者感染部位VRE 株和MRSA 株相伴,推测VRE 的vanA 基因转移到MRSA 株的DNA 上,导致VRSA 的出现[6]。

抗生素耐药和金葡菌的毒力发展已被描述成一个“令人沮丧的进化过程”。1995年权威部门推行严格限制使用糖肽类抗生素治疗M RSA 感染的指导方针,因此寻找能够对耐药菌株改善活力的第二代糖肽类抗生素迫在眉睫。

2　第二代糖肽类抗生素的结构特征

所有糖肽类抗生素几乎都是由7种氨基酸构成的

肽类物质,其中有5种肽属于芳香氨基酸,并且每一种

糖肽类抗生素均有此5种芳香氨基酸[7]。糖肽类抗生素的空间构象基本相似,在七肽骨架的氨基酸残基间形成特异的氧桥和C-C 键,在第2和第4、第4和第6位芳香族氨基酸之间(图1,氨基酸顺序从右往左),通

过2个二苯基酯键形成2个相连接的环,另外第5和第7位氨基酸通过苯基部分以C-C 键相连形成另一个环。各类糖肽类抗生素的差异在于肽链上的取代基的数量、类型和取代位置的不同。通常天然形成的糖肽类抗生素以一系列类似物(多组分)的形式存在,各组分结构相近,仅在取代基的类别或取代位置上存在小的差异。我们对这7种氨基酸进行分析,发现在各氨基酸上的不同修饰会使糖肽类抗生素活性有很大差异[8,9]。

第1位氨基酸　从结构上可以发现其氨基酸为亮氨酸,对它进行甲基化修饰可导致活性的下降。如果把这重要的末端氨基酸除去,发现它的药理活性丧失。

第2位氨基酸　主要是体现在芳香环上的氯原子的重要性。其氯原子的存在有利于二聚体的形成,若脱去氯原子则活性将减少,dalbavancin 在此位置上缺少了氯原子,但活性没有减少。

第3位氨基酸　在糖肽类抗生素的骨架中,第3位氨基酸是脂肪族氨基酸-天冬酰氨,它的修饰物都能在自然界找到,如A5568B 和M43G 是万古霉素相似物,这两种抗生素是在谷氨酸上进行甲基化,但活性都有所下降。

第4位氨基酸　是唯一一个在氨基酸上的石碳酸

VAN :万古霉素;

TE C :替考拉宁;ORI :Ori tavancin ;

DAL :dalbavancin ;TE L :Telavancin

图1 糖肽类抗生素的构效关系及其与目标化合物的

相互作用

264?第二代糖肽类抗生素的研究进展　尚新艳等

的羟基基团上接有一个糖基的氨基酸。几种万古霉素相似的糖肽类抗生素中,石碳酸羟基上携带一个二糖单位,第一个糖是D-葡萄糖,第二个糖通常是L-万古糖胺,或者是4-L-表-万古糖胺。与葡萄糖的A糖苷键相连。这个氨基糖的存在与否将导致其药物活性2～5倍的变化。如果把第二个糖去除,体外实验发现仍保持原有活性。但在体内测试发现其活性将减少5倍。在糖基上进一步进行烷基化化学修饰发现,将会产生许多更具药物活性的化合物。第二代糖肽类抗生素皆在此位置上增加了疏水侧链,它有利于锚向膜、延长半衰期以及增加对肠球菌的抗菌活力。因此,这种糖在此担当糖肽类抗生素的药物动力学特征的角色。

第6位氨基酸　在第6位氨基酸苯环上的氯的存在与否对其活性的影响不是很大,区别于第2位上氨基酸的氯原子。实验证明,在脂肪族氨基酸上的石碳酸羟基基团上加上一些糖基对提高药物活有很大的作用。某些糖肽类抗生素在自然界已被发现,例如LY264826(oritavancin的母体)。

第5和7位氨基酸　在此二个位置上的氨基酸修饰尽管已被人所知,但都是人工修饰所得的化合物。在第7位氨基酸的酰基位上,dalbavancin被修饰为酰胺链,它有利于增加对葡萄球菌的活力;在第7位氨基酸上,telavancin则增加了磷酸氨基的极性基团。

3　第二代糖肽类抗生素的药效及药动学特征

3.1　Oritavancin

Oritavancin(LY333328)是chloroerem om ycin(LY-264826,来源于N ocar dia or ientalis)的4′-氯联苯基甲基衍生物(图2),抗菌谱与万古霉素类似。体外试验表明,其对耐糖肽类抗生素的金葡菌(GRSA)、VanB型肠球菌和耐青霉素的肺炎链球菌均比dalba-vancin、telavancin有更好的疗效(表1)。万古霉素和oritavancin对D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Lac的亲和力相似,它们之间的活力差异可能是由于oritavancin有更强的二聚化能力,以及疏水侧链的存在,使药物更容易结合至细胞膜上[10]。

Oritavancin最突出的药效学特性在于极长的保留时间和蛋白结合率,临床可以一日1次给药(表2),静脉注射3mg/kg,半衰期达360h。如此长的半衰期也意味着oritavancin在机体中有结合、储存位点。研究巨噬细胞发现药物的积累很缓慢(通过内吞方式),而且在溶酶体中溢出物流动缓慢。这解释了oritavancin对胞内金葡菌或肠球菌感染的杀菌效力,而对细胞质内感染细菌无效,如L isteria monocytogenes。另外,orita-vancin有较长的抗生素后效应,能与B-内酰胺类抗生素或氨基糖苷类抗生素协同作用,抗菌活力是浓度依赖型、时间依赖型[11]。Eli Lilly公司对其进行开发,现转让InterM une公司,在临床上用于治疗革兰阳性菌引起的并发性皮肤/皮肤结构感染(CSSI)

。

图2 O ritav ancin的结构

表1 几种糖肽类抗生素对金葡菌等几种革兰阳性菌的体外抗菌活性(M IC90,L g/ml)

菌　种耐药性万古霉素替考拉宁Oritavancin Dalbavancin T elavancin

S.aureus M SSA 1～2a 1～4a 1 0.06～0.125 0.5 M RS A 1～4a 2～8a 1～2a 0.06～0.25 0.5～1a

VISA 8 1～8 2 2

GRSA　>128 0.5 2 S.ep i d ermidis M SS E 1～2a 4～8a 2 0.25 0.5 M RSE 2～4a 8～16a 1 0.25 1 S.p neumoniae PenS 0.5 0.06～0.125a 0.008 0.03～0.06 0.016 PenR 0.25b～0.5a 0.03b　<0.002b 0.03 Enterococcus.spp VanS 1 0.5～1a 0.12 0.5 VanA　>128～>256a　>32～>128a 1～4a　>128 4～8a

Van B 128 2 0.125 1

a:不同研究论文所报道的M IC90值;　b:M IC50值(在其他研究论文中无M IC90值)。

M SS A:对甲氧西林敏感金葡菌;　M SS E:对甲氧西林敏感的表葡菌;　M RSE:耐甲氧西林的表葡菌　PenS:青霉素敏感菌;

PenR:耐青霉素菌;　VanS:对万古霉素敏感的肠球菌;　Van A、VanB:对万古霉素耐药肠球菌的耐药表型。?

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中国抗生素杂志2007年5月第32卷第5期

3.2　Dalbavancin

Dalbavancin (BI 397)为A 40926(来源于N onomu -raea sp.ATCC39727)的衍生物,末端氨基糖的氮同一分子的异十二烷酸酰基化(图3)。在第二代糖肽类抗生素中,dalbavancin 的活性最强,尤其对敏感和耐药肺炎链球菌和金葡菌有更强的活力。但对VanA 型肠球菌活力不高(表1)。

Dalbavancin 与青霉素具有协同作用,药动学特点是也有较长的半衰期,静脉注射15mg /kg ,血清中峰值可达312mg/L,半衰期为149h,药时曲线下面积更达到了27103mg ?h/L(表2)。由于它独特的药动学特点,在临床中可一周给药1次[12]。该产品由Vicuron 公司开发进行,在临床上用于治疗复杂的皮肤/软组织感染(SSTI)与导尿管引起的血液感染(CR-BSI),药物耐受性良好。3.3　Telavancin

Telavancin(TD-6424)是THRX-689909(来源于Amy colatop sis orientalis )的衍生物,在万古糖胺上有疏水性侧链,在骨架上连接磷酸氨基(图4)。疏水侧链的长度决定了telavancin 对M RSA 和VanA 型肠球菌的活力。T elavancin 对MRSA 、MRSE 和VanA 型肠球菌的活力均高于万古霉素和替考拉宁,在第二代糖肽类抗生素中活力一般(表1),但其作用机制有显著差别[13]。T elavancin 对金葡菌、肺炎链球菌以及

VanA

图3 Dalbav ancin 的

结构

图4 T elavancin 的结构

型金葡菌或肠球菌的杀菌活力提高是通过干扰脂合成,同时使细胞膜破裂,破坏细菌细胞膜的完整性。与

oritavancin 相比没有直接的数据表明telavancin 增加了与细胞壁前体的结合或直接抑制糖基转移酶的合成。

结构中极性基团的取代,改善了药物在体内的分配,缩短了半衰期,但仍比万古霉素长,临床上用药可一日1次(表2)。Telavancin 的药动学特点包括有较长的抗生素后效应,抗菌活力为浓度依赖型[14]

。T ela-vancin 由T heravance 公司研究开发,在临床上用于治疗革兰阳性菌引起的CSSI 以及医院获得性肺炎。4　第二代糖肽类抗生素的临床研究

4.1　Oritavancin

InterMune 公司的资料显示,在一项纳入517例革兰阳性菌引起的CSSI 患者的Ⅲ期双盲临床研究中,比较了oritavancin 与万古霉素/头孢氨苄组治疗方案的疗效差异,本品静注剂量为1.5和3.0m g /kg ,连用3～7d ,结果显示高剂量组的临床治疗成功率为63%,达到治愈或改善的时间为5.5d;相同标准治疗组分别为65%和11.9d 。另一项纳入1267例患者的Ⅲ期临床研究,比较本品与万古霉素的安全性和疗效。

表2

糖肽类抗生素人体药动学及药效学参数

参数(单位) 糖肽类抗生素及其剂量

万古霉素(15mg/kg)替考拉宁(6mg/kg)

Oritavancin (3mg/kg)

Dalbavancin (15mg/kg)T elavan cin (7.5m g/k g)

c max (mg/L)20～504331　31289V

d (L/k g)0.30.9～1.6

1.29　0.11　0.1蛋白结合(%)10～559090　9890～93半衰期(h)4～883～168360　149　7AUC (mg ?h/L)

260

550

152

27103

600

c max :血清中最大浓度(峰值);　Vd:表观分布容积;　AUC :药-时曲线下面积。

?266?第二代糖肽类抗生素的研究进展　尚新艳等

本品静注剂量为200m g,一日2次,连用3～7d,之后使用安慰剂;万古霉素组静注一日2次,连用3～7d,之后口服头孢氨苄,总疗程10～14d。感染痊愈和细菌学清除率均达到研究目的。本品治疗5.3d的疗效与万古霉素/头孢氨苄组治疗10.9d相当,且安全性显著改善,不良反应较少。本品与万古霉素/头孢氨苄组临床治愈率分别为78.6%和76.2%。

Oritavancin如今处于Ⅲ期临床,它对革兰阳性菌引起的CSSI有潜在用途,由于FDA要求进行一项附加临床安全性研究,该公司推迟了它的新药上市申请(NDA)。FDA的这项要求是在两项小规模临床试验观察到出现不良事件,主要是静脉炎和皮疹之后提出的。现在正补充其临床安全性报告并递交NDA[15]。

4.2　Dalbavancin

据来自Vicuron公司的报道,一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究,完成研究的1580例患者,其中854例为复杂性的SSTI患者。d1静脉滴注本品1000mg,d8再滴注500mg。使用许可剂量的利奈唑胺治疗14d,结果两组所有可评价患者的有效率分别为88.9%和91.2%,而意向治疗(intent-to-treat,IT T)分析分别为76.5%和82.7%。第二项随机、双盲、对照研究,共纳入565例非复杂性SST I患者,本品治疗方案为d1静脉滴注1000mg,d8再静脉滴注本品500mg。头孢唑林/头孢氨苄组为静脉滴注头孢唑林,之后口服头孢氨苄,两组有效率均为89.1%。ITT分析表明,本品有效率为76.0%,头孢唑林/头孢氨苄组为75.8%。第三项随机、开放、多中心的Ⅲ期临床研究共纳入156例由MRSA引起的复杂或非复杂性SSTI患者,在d1和d8静脉滴注本品,万古霉素组静注一日2次,连续治疗14d。实验结果显示,在可评价患者中,本品组的有效率为89.9%,万古霉素组为86.7%,ITT分析表明分别为86.0%和65.3%。所有三项Ⅲ期临床研究均达到首要和次要目的,且耐受性良好。

2004年12月Vicuron公司正式向FDA递交治疗SST I的上市申请(NDA),并将寻求优先审查,同期,治疗CR-BSI的II期临床正在进行中。

4.3　Telavancin

据来自T heravance公司的报道,在一项多国进行的双盲、对照、多中心的Ⅲ期临床研究中,针对CSSI 和医院获得性肺炎,对照万古霉素确定了其安全性与疗效。另一项在南非、美国进行的随机、双盲的II期临床研究(FAST2)共纳入201例CSSI患者,本品静注剂量10mg/kg,一日1次或2次,临床治愈率为96.1%;标准治疗万古霉素一日2次或葡萄球菌青霉素耐药株感染一日4次,临床治愈率为93.5%。针对患者感染的M RSA,telavancin的细菌学清除率为92.3%,相应的标准治疗为68.4%。所有治疗组的不良反应类似。在II期临床(FAST)中,telav ancin 7.5mg/kg的剂量较为安全并有良好的耐受性。

Telavancin现已处于治疗由革兰阳性细菌引起的CSSI和医院获得性肺炎的致病菌MRSA的Ⅲ期临床。

5　结语

由于第二代糖肽类抗生素具有显著的药效学及药动学特性,在临床上较之第一代糖肽类抗生素有其独特性,应用前景非常可观;不同于第一代糖肽类抗生素的作用机制,意味着交叉耐药会有改善;半衰期都较万古霉素长,使临床上剂量方案得到改善(尤其是dalba-vancin,一周给药1次),可有效降低医疗成本支出。

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率居总分离率第五位。调查显示,我院MRCNS比例高于M RSA(耐药率分别为76.9%和52.4%),且M RSA 和M RCNS除了对所有B-内酰胺类抗生素耐药外,对大环内酯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类及复方磺胺甲口恶唑等抗菌药物的多重耐药趋势亦在加重。本次调查未发现有万古霉素耐药(VRSA)和中介(VISA)的葡萄球菌株。

(2)我院分离的肠球菌以粪肠球菌为主,其对氨苄西林的耐药率为36.0%,未发现对万古霉素和替考拉宁耐药(VRE)的菌株。

(3)流感嗜血菌是社区获得性呼吸道感染的常见致病菌。药敏结果显示,氨苄西林、头孢呋辛、头孢噻肟和阿奇霉素对流感嗜血菌都有较好的体外抗菌活性,特别是对头孢噻肟完全敏感,敏感性高于2002年国家细菌耐药监测中心的报道[3]。

(4)肠杆菌科细菌对碳青霉烯类的敏感性最高,此与我院前几年监测结果相似。大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌对头孢吡肟、头孢他啶、哌拉西林/三唑巴坦和阿米卡星的敏感率均在80%以上。ESBLs检测显示,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs检出率分别为37.5%和31.4%,大肠埃希菌对头孢噻肟的敏感率仅为46.1%,低于头孢他啶(78.9%),表明我院ESBLs 主要为头孢噻肟酶(CT X-M型),这与国内很多学者的报道相符。

(5)阴沟肠杆菌和鲍曼不动杆菌对第三代头孢菌素(含酶抑制剂复合物)耐药率普遍高于前期监测数据[4],除对碳青霉烯类敏感率达90%以上外,鲍曼不动杆菌对其它药物的敏感率均低于50%;而阴沟肠杆菌仅对头孢吡肟敏感性较高,对其它药物的敏感率介于0～37%,究其原因可能为克隆株的流行暴发。耐药组合分析显示,自2004年11月至2005年5月,外科大楼病区可能存在一株仅对碳青霉烯类敏感的鲍曼不动杆菌流行株,其结果使整个耐药率上升。同样情况见于阴沟肠杆菌。该推测需做分子流行病学调查明确。此外,目前在上海和杭州地区的碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌已屡见报道,耐药机制与细菌产碳青霉烯水解酶有关[5]。我院自1998年开展监测以来,仅发现极少量耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌,头孢哌酮/舒巴坦的耐药水平均高于北京、上海和浙江地区,这可能与我院近年大量使用头孢哌酮/舒巴坦有关。目前国内、外尚无有关鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦耐药机制的研究报道,有研究提示,催产克雷菌对头孢哌酮/舒巴坦的高耐药机制与细菌产生新型B-内酰胺酶RbiA有关,这给以后研究鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦耐药机制指明了方向。

(6)铜绿假单胞菌泛耐株也在该年度监测中首次出现,其耐药机制及产生的遗传背景值得进一步研究。

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抗生素的种类和作用机理

抗生素的种类和作用机理一抗生素的定义：抗生素（英语：antibiotic）在定义上是一较广的概念，包括抗细菌药、抗真菌药（anti-fungal medication）以及对付其他微小病原之药物；但临床实务中，抗生素常常是指抗细菌药二抗生素的种类：由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体不同的抗生素药物或其它活性的一类物质。自1943年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种： (一)β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂 (β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。 (二)氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四)氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 (五)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。 (七)喹诺酮类：包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星等。 (八)硝基咪唑类：包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。 (九)作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (十)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等. (十一)抗真菌抗生素：分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。 (十二)抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 (十三)抗结核菌类：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等。 (十四)具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。三抗生素的作用机理抗生素等抗菌剂的抑菌或杀菌作用，主要是针对“细菌有而人（或其它高等动植物）没有”的机制进行杀伤，有4大类作用机理： 1）阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下溶胀破裂死亡，以这种方式作用的抗生素主要是β-内酰胺类抗生素。哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这类药物的影响。 2）与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性、打开膜上的离子通道，让细菌内部的有用物质漏出菌体或电解质平衡失调而死。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌肽等。

抗生素作用机理0001

抗生素作用机理与分类 1.抗生素作用机理抗生素等抗菌剂的抑菌或杀菌作用，主要是针对“细菌有而人（或其它高等动植物）没有”的机制进行杀伤，有 5 大类作用机理：阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下膨胀破裂死亡，以这种方式作用的抗生素主要是B -内酰胺类抗生素。哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这类药物的影响。与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性、打开膜上的离子通道，让细菌内部的有用物质漏出菌体或电解质平衡失调而死。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌肽等。与细菌核糖体或其反应底物（如tRNA、mRNA相互所用，抑制蛋白质的合成——这意味着细胞存活所必需的结构蛋白和酶不能被合成。以这种方式作用的抗生素包括四环素类抗生素、大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、氯霉素等。阻碍细菌DNA的复制和转录，阻碍DNA复制将导致细菌细胞分裂繁殖受阻，阻碍DNA转录成mRNA则导致后续的mRNA 翻译合成蛋白的过程受阻。以这种方式作用的主要是人工合成的抗菌剂喹诺酮类（如氧氟沙星）。影响叶酸代谢抑制细菌叶酸代谢过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，妨碍叶酸代谢。因为叶酸是合成核酸的前体物质，叶酸缺乏导致核酸合成受阻，从而抑制细菌生长繁殖，主要是磺胺类和甲氧苄啶。2?抗生素分类一、按化学结构分：（一）主要作用于革兰氏阳性菌（1）青霉素类青霉素G（卞青霉素）PenicillinG（Benzylpenicillin氨卞青霉素（安卞西林.安比西林）Ampicillin（Ampicine）羟氨卞青霉素（阿莫西林）Amoxicillin羧卞青霉素（卡比西林）Amoxicillin（2）头抱菌素（先锋霉素）类头抱氨卞（先锋霉素IV）Cefalexin（Cephalexin头抱羟氨卞Cefadroxil（3）大环内酯类红霉素Erythromycin罗红霉素泰乐菌素替米考星阿奇霉素北里霉素螺旋霉素（4）林可胺（洁霉素）类林可霉素（洁霉素）Lincomycin 氯林可霉素（克林霉素.氯洁霉素.克林达霉素）Clindamycin（Clinimycin）（5）其它杆菌Bacitracin新生霉素Novobiocin 那西肽恩拉霉素匚）主要作用于革兰氏阴性⑴氨基糖甘类链霉素Streptomycin庆大霉素（艮他霉素）Gentamicin（Gentamycin新霉素Neomycin卡那霉素Kanamycin丁胺卡那霉素（阿米卡星）Amikacin 壮观霉素（大观霉素.奇霉素.奇放线菌素）Spectinomycin（Actinospectacin妥布霉素Tobramycin核糖霉素（维他霉素.维生霉素）Ribostamycin（Vistamycin安普霉素（2）多粘菌素类多粘菌素BPolymyxcinB多粘菌素E粘菌素.抗敌素）PolymyxcinE（Colistin）三）广谱抗生素（1）四环素类土霉素（氧四环素）Oxytetramycin（Oxytetracycline）四环素Tetracline 金霉素（氯四环素）Aureomycin（Chlortetrcycline）强力霉素（多西还素.脱氧土霉素）Doxycycline（Deoxyoxytetracycline 米诺环素（2）氯霉素类氯霉素（左霉素）Chloramphenicol（Chloromycetin）甲枫霉素（硫霉素）Thiamphenicol氟甲枫霉素（氟苯尼考）（Florfenicol）（四）主要作用于霉形体泰牧霉素（泰妙灵.支原

1.常用抗菌药物的分类

常用抗菌药物的分类常用抗菌药物的分类。抗菌药物可以按照它的化学结构，抗菌谱，以及药代动力学的PK/PD 来分类。在抗菌药物专项整治方案里边抗菌药物根据它的临床的实用级别，又可以分为不同的级别。一、抗菌药物的分类-按化学结构分类通常常用的抗菌药物可以按照化学结构分为β内酰胺环类的、喹诺酮类的、大环内酯类、氨基糖苷以及糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类、磺胺类、硝基咪唑类等，以它的母核来做它的分类。临床上常用的抗菌药物就是这几大类。首先看一下β- 内酰胺环抗菌药物包括哪些？它分为青霉素类、头孢菌素类和非典型的β- 内酰胺的抗菌药物。 β- 内酰胺环的抗菌药物以青霉素为例，青霉素按照它的抗菌谱又可以分为抗葡萄球菌的青

霉素类以及抗铜绿假单的氨基青霉素类，还有根据青霉素它是天然来源发酵得来的还是合成的，又分为天然的青霉素。随着青霉素在临床的广泛使用，逐渐出现了耐酶的青霉素。为了克服在临床上使用过程中产生的β- 内酰胺酶对青霉素的耐药性，做过化学的结构改造以后又出现了像甲氧西林一类的耐酶的青霉素。在化学结构上做了一定的修饰以后，又出现了广谱的青霉素类药物，比如刚才说的氨基青霉素类。像青霉素类的药物主要是针对的常见的阳性球菌。在青霉素的结构做了改造以后，它就有一个氨基，所以氨基青霉素类的药物都具有抗铜绿假单的作用。头孢菌素类的抗菌药物根据它的生产的年代不同，分为了临床上现在在一类手术切口广泛使用的头孢唑啉，第二代头孢菌素，比如头孢呋辛，以及第三代头孢菌素，头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟等等，还有第四代的头孢菌素类药物头孢吡肟。 β- 内酰胺环类的药物还包括一大类非典型的β- 内酰胺环抗菌药物，比如β- 内酰胺酶

多肽类抗生素

多肽类抗生素：具有多肽结构特征，其包括多粘菌素类（多粘菌素B、多粘菌素E）、杆菌肽类（杆菌肽、短杆菌肽）和万古霉素。具有多肽结构特征的一类抗生素。包括多粘菌素类（多粘菌素B、多粘菌素E）、杆菌肽类（杆菌肽、短杆菌肽）和万古霉素多粘菌素类：大多数革兰氏阴性杆菌有较好抗菌作用，对革兰氏阳性菌无效杆菌肽及短杆菌肽：均是由肽链连结的氨基酸组成，两种抗生素对大部分革兰氏阳性细菌有高度抗菌活性；对革兰氏阴性杆菌则完全无效；为这两种抗生素均有严重肾脏毒性万古霉素：对革兰氏阳性菌具有强大的抗菌作用多肽类抗生素属杀菌剂，其抗菌谱窄，但具独特的抗菌作用，且细菌一般不易产生耐药性，长期用于敏感菌所致的感染包括严重感染、院内感染、耐药菌感染、免疫缺陷者感染其疗效确切，是抗感染疗法的重要药物。然而，大多数品种的毒性较突出，尤以肾毒性为显著，故临床适应证严格，一般不作为首选药。多肽类药物的优势是：它属于蛋白类药物，来源于自然，生物活性高，在人体内不结存，无副作用。其劣势是在体内降解快，稳定性低，给药途径有限制，水溶性较差，生产成本高。多肽类抗生素具有抗菌、抗肿瘤、促进创伤面愈合等多种生物学特性，尤其是替代广谱高效抗菌医药的开发潜力巨大。

多肽类抗生素从多粘杆菌或产气孢子杆菌的培养液中提取制得。常用的多肽类抗生素有多粘菌素B、多粘菌素E、杆菌肽（枯草菌肽）、万古霉紊（凡可霉素）等。多肽类抗生素中，不同的抗生素所具有的抗菌作用不同，可分别对抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、绿脓杆菌、真菌、病毒、螺旋体、原虫的感染，对败血症、呼吸道感染、泌尿道感染、牛乳腺炎等疾病有较好的治疗作用。小剂量时抑菌，大剂量时杀菌。多肽类抗生素的作用机理也各不相同，多粘菌素类可改变细菌胞浆膜的功能，而杆菌肽则作用于细胞壁和细胞质。多肽类抗生素的最大优点是细菌不易产生耐药性，但缺点为毒性较大，除对细菌细胞膜损伤外，对动物细胞膜也起作用，主要对肾、神经系统有一定毒性。下面介绍几种常用的多肽类抗生素的使用方法：（1）硫酸多粘菌素B：本品为白色或淡黄色粉末，无臭或带有微臭。易溶于水，在PH值为5．7～7．5时的水溶液最稳定，在碱性液中不稳定。主要对革兰氏阴性杆菌有较强的杀伤作用，临床上主要用于绿脓杆菌等敏感菌引起的肺部、泌尿系统感染及败血症等病症。用法用量为：肌内注射，一日量，每1公斤体重马、牛、猪、羊1万单位，分2次注射；牛乳室灌注每乳室5～10万单位；牛子宫灌注10万单位。应注意按兽医推荐剂量使用，否则使用剂量较大可引起肾脏损害及神经系统功能紊乱等。另本类抗生素内服不吸收，不能用于全身感染。肌内注射也吸收不良。（2）硫酸多粘菌素E（硫酸粘菌素、硫酸抗敌素）：本品为白色或微黄色粉末，微臭，味苦，易溶于水，在酸性溶液中稳定。本品对大多数革兰氏阴性杆菌有较强的抗菌作用，特别是对绿脓杆菌作用效果更为显著，主要用于绿脓杆菌、大肠杆菌引起的呼吸道感染、泌尿系统感染、败血症等病症，细菌一般对本品不产生耐药性，但本品与多粘菌素B之间有交叉耐药性。使用方法和剂量为：肌肉注射，一日量，每1公斤体重马、牛、猪、羊1万单位，分2次注射。本品不宜与氨基甙类抗生素联用，因联用可导致神经系统中毒而产生肌无力和呼吸暂停的危险；不宜与磺胺嘧啶钠、碳酸氢钠、氢化可的松、细胞色素C、氯霉素等配伍，以免产生沉淀或降效。（3）杆菌肽：是由一种苔藓样杆菌所产生的多肽类抗生素。为白色或淡黄色粉末，无臭或微臭，味苦，有吸湿性。易溶于水，但水溶液在室温很快变质失效。故加锌使成杆菌肽锌，并制成1克中含杆菌肽锌100毫克（4000单位）或1克中含杆菌肽锌150毫克（6000

抗生素商品名

临床常用抗生素分类及化学名、商品名 β-内酰胺类（β-lactams）抗生素：包括青霉素类、头孢菌素类和非典型类。（一）青霉素类１.阿莫西林（Amoxicillin）：即羟氨苄青霉素，商品名：“阿莫仙”、“阿莫灵”、“弗莱莫星”。２.哌拉西林（Piperacillin）：氧哌嗪青霉素。３.替卡西林（Ticarcillin）：羧噻吩青霉素钠，是羧苄青霉素的替代药。４.阿洛西林（Azlocillin）：苯咪唑类广谱半合成青霉素新品，商品名：“阿乐欣”。５.美洛西林（Mezlocillin）：商品名：“天林”。６.β-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（Clavulanic acid）——棒酸；舒巴坦（Sulbactam）——青霉烷砜；三唑巴坦（Tazobactam）——他唑巴坦。７.奥格门汀（Augmentin）：阿莫西林／克拉维酸，商品名：“安灭菌”、“力百汀”、“安奇”。８.泰门汀（Timentin）：替卡西林／克拉维酸，商品名：“特美汀”。９.优立新（Unasyn）：氨苄西林／舒巴坦。 10.克菌（Copliscan）：阿莫西林／双氯西林，同类产品：新灭菌（Biflocin）。 11.他唑西林（Tazocillin）：哌拉西林／三唑巴坦，商品名：“特治星”、“海他欣”。（二）头孢菌素类一代头孢 1.头孢唑啉（Cefazolin）：先锋Ⅴ。 2.头孢拉定（Cephradine）：先锋Ⅵ，商品名：“泛捷复”（Velosef）。 3.头孢噻吩(Cefinase)：二代头孢 1.头孢呋辛（Cefuroxime）：又名头孢呋肟，商品名：“西力欣”（Zinacef）、“力复乐”。 2.头孢克罗（Cefaclor）：商品名：“希刻劳”（Ceclor）、“可福乐”（Keflor），为口服药。 3.头孢替安（Cefotiam）：商品名：“泛可博林”。 4.头孢丙烯（Cefprozil）：商品名：“施复捷”（Cefzil）。三代头孢 1.头孢噻肟（Cefotaxime）：商品名：“头孢氨噻肟钠”、“泰可欣”（Taxime）、“凯福隆”（Clafolan） 2.头孢曲松（Ceferiaxone）：又名头孢三嗪，商品名：“罗氏芬”(Rocephin)。

抗生素种类及作用和机制

抗生素种类: 一）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。（五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。（六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。（七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。（八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 β-内酰胺类抗生素: β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效

好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B 有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A 相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。基本结构：青霉素G是最早应用于临床的抗生素，由于它具有杀菌力强、毒性

抗菌药物分类

抗菌药物分类第一节青霉素类抗菌药物青霉素【青霉素类药物】 1.天然青霉素——不耐酸、不耐青霉素酶，抗菌谱较窄。 2.半合成青霉素（1）青霉素V——耐酸，可口服；（2）甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林——产青霉素酶的金黄色葡萄球菌；（3）氨苄西林、阿莫西林——广谱，作用于G+性菌以及部分G-杆菌；（4）羧苄西林、哌拉西林——某些G-杆菌包括铜绿假单胞菌。（5）抗G-杆菌——美西林、替莫西林。 [半合成青霉素] （1）青霉素V——耐酸，可口服；（2）甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林——产青霉素酶的金黄色葡萄球菌；（3）氨苄西林、阿莫西林——广谱，作用于G+性菌以及部分G-杆菌；（4）羧苄西林、哌拉西林——某些G-杆菌包括铜绿假单胞菌。（5）抗G-杆菌——美西林、替莫西林。 β-内酰胺酶抑制剂——克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。第二节头孢菌素类抗菌药物 G+菌G-菌对β-内酰胺酶肾毒性头孢菌素第一代强弱不稳定大第二代不如第一代增强较稳定较小第三代弱强，铜绿假单胞菌有效高度稳定基本无第四代强稳定无第五代超广谱——超完美（TANG）三、主要药品 1.头孢唑林——一代 2.头孢氨苄——一代 3.头孢拉定——一代 4.头孢呋辛——二代 5.头孢克洛——二代 6.头孢地尼——三代，避免与铁剂合用，如必须合用，应在服用本品3h后再服用铁剂。 7.头孢克肟——三代 8.头孢噻肟——三代，可作为儿童脑膜炎的选用药物。 9.头孢曲松——三代，不得用于高胆红素血症的新生儿和早产儿；严禁与含钙注射液混合（尤其儿童）——增加发生结石的危险。 10.头孢哌酮舒巴坦——三代，主要经胆汁排泄。 11.头孢他啶——三代，加入万古霉素后，会出现沉淀。必须谨慎冲洗给药系统和静脉系统。 12.头孢吡肟——四代。第三节其他β-内酰胺类抗菌药物代表药特点（TANG） 1.头霉素类头孢西丁、头孢美唑对大多数超广谱β-内酰胺酶稳定，抗厌氧菌作用强。 2.碳青霉烯类XX培南最广——G+菌、G-菌、需氧菌、厌氧菌。 3.单酰胺菌素类氨曲南氨基糖苷类的替代品。窄，仅G-菌——铜绿假单胞菌等杆菌。 4.氧头孢烯类拉氧头孢、氟氧头孢广——多种G-菌及厌氧菌。

多肽类抗生素论文

多肽类抗生素的进展和应用学院：专业：姓名：学号:

多肽类抗生素的研究进展及其应用摘要多肽抗生素是生物界中广泛存在的一类生物活性小肽, 一般具有抗细菌或真菌的作用。按照化学结构的不同, 多肽抗生素可分为5 类: 具有螺旋结构的线性多肽;富含某种氨基酸的线性多肽; 含有一个二硫键的多肽; 含有两个或两个以上二硫键的多肽; 羊毛硫抗生素。根据作用机理的不同, 多肽抗生素又可分为裂解细胞膜的裂解肽和非裂解肽。多种动物的免疫系统中都含有多肽抗生素。这些多肽抗生素具有广泛的抗菌谱多肽。抗生素已经开始用于医药、食品和植物抗病基因工程等方面, 并且有着很大的发展潜力。关键词：多肽抗生素; 自然免疫; 研究进展败血症裂解肽; 作用机理 ABSTRACT As for the μopioid receptor, there are some disputes about the domains involved in the selective recognition of ligands, the relative spatial orientation of the amino acids within the T M affect the affinities of selective lig ands. Regulation of opioid receptor activities does not appear to involve in their ability to promote the association of GTP onto the G proteins and the subsequent dissociation of heterotrimers. It is not very clear if phosphorylation correlates with agonist- induced receptor desensitization. The celluar processing of μ opioid receptors requires

各抗菌药物的抗菌谱

临床常见的病原体包括下面几大类：真菌：念珠菌、曲霉、毛霉、隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌等革兰阳性球菌：葡萄球菌（金黄色葡萄糖菌与凝固酶葡萄糖球菌）、链球菌属（肺炎链球菌、化脓链球菌、草绿色链球菌等）、肠球菌等革兰阳性杆菌：结核分枝杆菌、非典型分枝杆菌、产单核细胞李斯特菌等革兰阴性杆菌：肠杆菌科（大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、沙门菌属）、假单胞菌属（铜绿假单胞菌）、不动杆菌属、产碱杆菌属、嗜血杆菌属等厌氧菌：类杆菌、产气荚膜梭菌、具核梭杆菌、丙酸杆菌、消化球菌等非典型微生物：支原体、衣原体、军团菌、立克次体等 1.青霉素类抗菌谱

青霉素为窄谱抗菌药物主要对革兰阳性菌起作用：包括革兰阳性球菌（肺炎链球菌、化脓性链球菌等）革兰阳性杆菌（白喉杆菌），对革兰阴性球菌（脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌）也有一定作用。对螺旋体（梅毒螺旋体、回归热螺旋体、钩端螺旋体）有抗菌作用，目前临床使用耐药率高。苯唑西林抗菌谱同青霉素，它是筛查是否耐甲氧西林葡萄球菌的标志性药物，如耐药应不选用任何β-内酰胺类的药物。阿莫西林克拉维酸钾临床应用较多，抗菌谱偏革兰阳性菌，对链球菌效果好，临床常用于轻、中度呼吸道、尿路、胆道感染。

哌拉西林他唑巴坦临床应用广泛，抗菌谱广，抗菌谱略偏革兰阴性菌，对淋病奈瑟菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、假单胞菌、不动杆菌等等作用强，对阳性菌中肠球菌也有效，对厌氧菌有较好效果（如拟杆菌、梭菌、消化球菌）。 2.头孢类抗菌谱

头孢唑林第一代头孢，抗菌谱为革兰阳性菌，主要用于一类切口的预防用药。头孢呋辛为第二代头孢，对革兰阳性菌抗菌作用低于第一代头孢，临床应用多偏向革兰阴性菌治疗。

大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素

大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素一、大环内酯类抗生素红霉素(erythromycin) 麦迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin) 阿奇霉素(azithromycin) 罗红霉素(roxithromycin) 克拉霉素(clarithromycin) 1、抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药作用机制：大环内酯类抗生素能与细菌核蛋白体的50s亚基结合，抑制转肽作用和抑制信息核糖核酸（mRNA）的移位，从而阻碍了细菌的蛋白质合成而起到抑菌的作用。 2、体内过程：与青霉素G大致相似。 ①剂型：红霉素（erythromycin）在酸性条件下易被破坏，碱性条件下抗菌作用增强，为避免口服时受胃酸的破坏，而制成肠溶片或包肠溶膜或制成酯类及酯化合物的盐类，如红霉素肠溶片等和可供静脉滴注的乳糖酸红霉素（erythromycin lactobionate）等。 ②分布：广泛分布至各种组织与体液中，可通过胎盘屏障，但难以透过血脑屏障。 ③代谢与排泄：经肝脏代谢，经胆汁排泄，存在肝肠循环，仅少量经肾排泄。 3、耐药性：同类不完全交叉耐药，与 -内酰胺类无交叉耐药。细菌耐药机制： 1）产生灭活酶 2）靶位结构的改变 3）细菌对药物通透性下降是耐药的主要原因 4、临床应用：呼吸道感染(替代)、软组织感染 ①主要用于耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者，但作用不及青霉素，而且易产生耐药性，但停药数月后，细菌又可恢复对其的敏感性。 ②用于其他G+球菌如肺炎球菌所致的大叶肺炎，溶血性链球菌引起的扁桃体炎、猩红热、丹毒、急性中耳炎或鼻窦炎。 ③可作为治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药； ④替代青霉素治疗炭疽、气性坏疽、放线菌病、梅毒等。 5、不良反应：毒性低，不良反应少见。 ①口服引起胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。 ②静注引起血栓性静脉炎。 ③引起肝损。 ④口服引起伪膜性肠炎。红霉素(erythromycin) 代表药 ①不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物 ②广泛分布于组织、体液中 ③难通过血脑屏障临床应用：呼吸道感染、软组织感染幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎 ④不良反应：局部刺激性、肝损害、伪膜性肠炎 ⑤主要经肝代谢，胆汁排泄新一代大环内酯类特点

抗生素种类及作用和机制

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抗生素种类: 一）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(ｔｈienａmycins）、单内酰环类(monoｂacｔａms),β-内酰酶抑制剂(β-ｌaｃtaｍadeinhibitor ｓ)、甲氧青霉素类(methoxypeｎｉciuins)等。 (二）氨基糖甙类:包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 (五)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 (七)作用于G菌的其它抗生素,如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。（九)抗肿瘤抗生素:如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 (十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 β-内酰胺类抗生素: β-内酰胺类抗生素（β-lactａｍs）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素,包括临床最常用的青霉素与头孢菌素,以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白（penici ｌlｉｎbindｉｎg ｐｒoteiｎs,PＢPｓ），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响,因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPｓ的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-１。各种细菌细胞膜上的PＢPs数目、分子量、对β－内酰胺类抗生素的敏感性不同,但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PＢPs，PBＰ１A，PBP1B与细菌延长有关,青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B 有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制,并溶解死亡，ＰBP2与细管形状有关,美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南)能选择性地与其结合,使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。ＰBP3功能与PＢP1Ａ相同,但量少，与中隔形成，细菌分裂有关,多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBＰ1和（或)PBＰ3结合,形成丝状体和球形体,使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。ＰＢP1，2,3是细菌存活、生长繁殖所必需，ＰＢP４，５,6；与羧肽酶活性有关,对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。基本结构:青霉素Ｇ是最早应用于临床的抗生素，由于它具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点，迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容易引起过敏反应等缺点，在临床应用受到一定限制。19５9年以来人们利用青霉素的母核６-氨基青霉烷酸(6-ＡPA),进行化学改造，接上不同侧链,合成了几百种“半合成青霉素”,有许多已用于临床,常用青霉素的化学结构和药理特性。青霉素

抗生素的种类和作用机理

一抗生素的定义：抗生素（英语：antibiotic）在定义上是一较广的概念，包括抗细菌药、抗真菌药（anti-fungal medication）以及对付其他微小病原之药物；但临床实务中，抗生素常常是指抗细菌药二抗生素的种类：由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体不同的抗生素药物或其它活性的一类物质。自1943年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种： (一)β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂 (β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。 (二)氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四)氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 (五)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)糖肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，后者在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。 (七)喹诺酮类：包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、加替沙星等。 (八)硝基咪唑类：包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等。 (九)作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (十)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、杆菌肽等. (十一)抗真菌抗生素：分为棘白菌素类、多烯类、嘧啶类、作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物、烯丙胺类、氮唑类。 (十二)抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。

抗生素的作用机理

抗生素的作用机理一、内酰胺类：破坏细菌的细胞壁，模拟细胞壁粘肽的成分D-丙酰胺-D丙氨酸，阻碍粘肽合成作用于细菌的生长繁殖期，如：青霉素、普鲁卡因青霉素、卞星青霉素、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、氯唑西林。二、磺胺类：与对氨苯甲酸结构类似，竞争抑制二氢叶酸的合成，从而抑制四氢叶酸的合成，阻碍嘌呤、嘧啶的合成，抑制细菌生长。三、阳离子表面活性剂：细菌多带负电荷，遇到阳离子，在电荷定向移动的作用下，阳离子击穿细胞壁杀菌。四、大环内酯类：与细菌核糖体50S亚单位可逆性结合，阻断转肽作用和mRNA位移，从而抑制细菌蛋白质合成。红霉素、吉他霉素、泰乐菌素、泰万菌素、替米考星、泰拉菌素。五、氨基糖苷类：抑制细菌蛋白质的生物合成。对静止期细菌的杀灭作用较强，为静止期杀菌剂。链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、大观霉素、安普霉素。六、截短侧耳素类：与大环内酯类作用机理相似。泰妙菌素、沃尼妙林七、四环素类：抑制细菌蛋白质的合成，与细菌核蛋白30S亚单位氨酰基的A位结合，妨碍氨酰基-tRNA链接，抑制蛋白质合成的延伸，抑制蛋白体与释放因子结合，阻碍肽链的释放，抑制细菌生长繁殖。高浓度时，有杀菌作用。四环素、土霉素、金霉素、多西环素。八、多肽类：破坏细胞膜，使菌体物质外漏。九、头孢菌素类：作用机理同青霉素。头孢氨苄、头孢噻呋、头孢喹坞。十、林克胺类：与细菌核糖体50S亚单位可逆性结合。十一、氨酰醇类：与细菌核糖体50S亚单位可逆性结合，阻断转肽作用和mRNA位移，从而抑制细菌蛋白质合成。氯霉素、氟苯尼考、甲枫霉素。属于畜禽专用的抗生素的有：泰乐菌素、泰万菌素、替米考星、泰拉霉素、氟苯尼考。作用于细胞壁的有：内酰胺类、阳离子表面活性剂、多肽类、头孢菌素类作用于50s核糖体的有：大环内酯类、林克胺类、氨酰醇类作用于30S核糖体的有：氨酰醇类、四环素类禁用兽药：氯霉素、硝基呋喃类、氨苯枫及其化合物。

抗生素种类及作用和机制汇总

: 抗生素种类近年来内酰胺环。青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-一）β-内酰胺类：-β）、单内酰环类(monobactams)，又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins (β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。内酰酶抑制剂（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。乙酰螺旋霉素、白霉素、临床常用的有红霉素、无味红霉素、（五）大环内脂类：麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆（六）作用于G+ 菌肽等。菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、（七）作用于G 利福平等。（八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 D、博莱霉素、阿霉素等。（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。: 内酰胺类抗生素β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床--lactams）系指化学结构中具有ββ-内酰胺类抗生素（β内酰胺类等其他-最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好-非典型β特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临本类药化学结构，的优点。床药理学特性的抗生素。各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs 数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细

抗菌药物分类(新)

抗菌药物分类主要分为八大类，β-内酰胺类：包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、含酶抑制剂的β-内酰胺类及单环酰胺类等；氨基糖苷类；四环素类；氟喹诺酮类；叶酸途径抑制剂类；氯霉素；糖肽类：包括万古霉素和替考拉宁；大环内酯类。抗菌药物的应用需根据不同的感染性疾病进行合理选择。青霉素类常用的有青霉素G、青霉素V、甲氧西林（新青I）、氨苄西林（氨苄青霉素）、阿莫西林（羟氨苄青霉素）、替卡西林（羧噻吩青霉素）、哌拉西林（氧哌嗪青霉素）等。适用于呼吸道、皮肤软组织、泌尿生殖道感染等。青霉素类药物的主要优点为杀菌作用强，毒副作用少，孕妇及儿童使用较为安全，不影响肝功能。但应注意的是其主要不良反应为过敏反应，包括过敏性皮炎。血清病、皮疹、接触性皮炎等。严重肾功能损害者慎用。头孢菌素类可分为四代。第一代头孢菌素注射用的有头孢唑啉（先锋5号）、头孢拉定（先锋6号）等，口服的有头孢氨苄（先锋4号）、头孢拉定（先锋6号）、头孢羟氨苄等。适用于呼吸道、皮肤软组织、泌尿生殖道感染等。

第二代头孢菌素较第一代抗菌谱广、抗菌作用强，肾脏毒性低。注射用的有头孢呋辛（头孢呋肟）、头孢孟多、头孢西丁、头孢美唑等，口服的有头孢呋辛酯、头孢克洛等。第三代头孢菌素具有抗菌谱广、抗菌活性强、体内分布广、对人体毒性低等特点。注射用的有头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢地嗪等，口服的有头孢克肟。头孢泊肟脂、头孢特仑酯、头孢他美酯等。可用于呼吸道、皮肤软组织、泌尿生殖系、胃肠道感染和败血症等。第四代头孢菌素以其特殊的作用方式、广泛的抗菌谱而优于前三代。因与青霉素发生交叉过敏的可能性很小，可用于对青霉素过敏的病人。目前已上市的有注射用的头孢吡肟、头抱匹罗。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，但价格较为昂贵。有可能发生青霉素交叉过敏反应，有青霉素过敏史者慎用。应用第三代、第四代头孢菌素后因其可将体内正常有益细菌杀死，易发生菌群失调、引起二重感染等，应引起重视。另外有多种β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦、克拉维酸与青霉素类、头孢菌素类组成的复方制剂，如阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦等，联合使用时有增强抗菌作用和扩大抗菌谱的作用。

抗生素种类及作用和机制

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床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B 有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。基本结构：青霉素G是最早应用于临床的抗生素，由于它具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点，迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容易引起过敏反应等缺点，在临床应用受到一定限制。1959年以来人们利用青霉素的母核（6-APA），进行化学改造，接上不同侧链，合成了几百种“”，有许多已用于临床，常用青霉素的化学结构和药理特性。青霉素青霉素（penicillin G）又名苄青霉素（benzyl penicillin），是天然青霉素，侧链为苄基。常用其钠盐或钾盐，其晶粉在室温中稳定，易溶于水，水溶液在室温中不稳定，20℃放置24小时，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解产物，故青霉素应在临用前配成水溶液。抗菌作用：

脂肽抗生素的研究概况

6 脂肽抗生素的研究概况脂肽（Lipopeptide）又名脂酰肽（Acylpeptide），是一类重要的抗菌肽，主要来源于一些由细菌、酵母菌、真菌分泌的代谢产物，其种类繁多、结构复杂，是一类由脂肪链和肽链组成的具有两亲结构的微生物次级代谢产物（Kosaric，1987）。脂肽一般来源于植物、动物和微生物，但大多数脂肽来源于微生物，而其中又以来源于细菌的脂肽居多。在细菌中，脂肽一般是革兰氏阳性芽孢杆菌产生的代谢产物。1968年，Arima等首次从枯草芽孢杆菌株发现脂肽类表面活性剂，呈晶状，商品名为表面活性素（surfactin）（Arima，1968）。目前发现的抗菌脂肽主要有表面活性素（surfactin）、芬荠素（Fengycin）、伊枯草菌素（iturin）、和杆菌霉素（Bacillomycin），抗霉枯草菌素（mycosubtilin）、制磷脂菌素（plipstatin）等。脂肽分子由亲水的肽键和亲油的脂肪烃链两部分组成，脂肽分子中多个氨基酸组成的肽链形成亲水基，脂肪烃链形成亲油基。由于其特殊的化学组成和两亲型分子结构，脂肽除了具有抗菌活性之外还具有生物表面活性剂的特性（Stein，2005）。脂肽在环境治理，医药、微生物采油等领域有重要的应用前景（Jitemdra，1997；Banat，2003）。 6.1 脂肽抗生素的种类及结构特性芽孢杆菌产生的抗菌脂脂肽的分子结构由脂肪酸链和肽链两部分组成，分子中的多个氨基酸组成的肽链形成亲水基，β-羟基或者氨基脂肪酸的烃链形成亲油基，即是具两亲性的生物表面活性剂。其中亲水的氨基酸通过肽键相互连接，再与脂肪烃链上的羧基和β-羟基或者氨基结合形成环状，因此，抗菌脂肽一般是以内脂或者酰胺键结合而成的环脂肽（刘向阳，2005；吕应年，2005；Wang，2004）。芽孢杆菌脂肽抗生素主要包括表面活性素（Surfactin），伊枯草菌素（Iturin），芬荠素（Fengycin）三大类。 6.1.1 表面活性素（Surfactin） Surfactin类群的脂肪酸的碳链长度在13~16个，具有LLDLLDL的手性七肽通过一内酯键与脂肪酸链碳原子的β-羟基基相连，其在水溶液中分子成“马鞍状”构像，该家族成员包括枯草芽孢杆菌产生的表面活性素（Surfactin），地衣芽孢杆菌产生的地衣芽孢杆菌素（Llichenyishin），短小芽孢杆菌的表面活性剂（Pumilacidin）、埃斯波素（Esperin），其中Liehenyishin、Pumilacidin、Esperin 主要应用于工业和环境治理（Meiji et al.，1969.；Yakimo et al.，1995；Naruse et al.，1990）。而Surfactin是一种脂肽类抗菌物质，它是由β-羟基脂肪酸和7个氨基酸残基的小肽组成，肽链的第7位氨基酸上的羧基和脂肪酸的β-羟基缩合形成