恶性脑肿瘤的化疗方案

全脑放疗转移性脑肿瘤的生存率
ASCO 2009 Abstract文2068
不同治疗模式转移性脑肿瘤的生存时间
Procedure
WBR Surgery Surgery+WBR Radiosurgery+ WBR Radiosurgery
Local Recur.
Distant Recur.
Neuro. Death
Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials
Lancet 2002;359(9311):1011-8.
胶质瘤的规范化疗
Assessment of more than 20 years of chemotherapy trials is discouraging despite a few areas of modest success. Only patients with specific histology (oligodendroglioma, anaplastic astrocytoma) and good prognostic factors (young age, good performance status) may benefit from chemotherapy。
33% adults
73% children
2nd leading cause of cancer deaths in persons < 39 years (US in 2002) Jemal et al CA: a cancer journal for clinicians 55:10-30, 2005.
Brain Tumor Facts & Statistics
不同肿瘤发生闹转移的比例
肺癌
小细胞
乳腺癌 恶黑
大肠
肾
Hale Waihona Puke Baidu
原发灶不明
非小细胞
50% 33% 20% 多发性 多发性
50% 多发性
5% 单发
5% 单发
15% 混合
脑转移性肿瘤的发生率
Varies according to primary site Lung - 18-64% Breast - 2-21% Colo-rectal - 2-12% Melanoma - 4-16% Renal - 1-8% Thyroid - 1-10% Prostate, skin, oropharyngeal - rarely Overall incidence 6-24%
80% in cerebrum, mostly in grey-white matter interface 15% in cerebellum 5% in brainstem
Result of haematogenous spread
Median survival 1-2 months if untreated
Blood-Brain Barrier Disruption (BBBD)治疗
Osmotic opening of the blood-brain barrier. When endothelial cells that line capillary walls are exposed to a concentrated sugar solution, the cells shrink, thus opening the tight junctions between them. (Adapted from: SI Rapoport, Blood-Brain Barrier in Physiology and Medicine. Raven Press, 1976.)
CNS肿瘤的化学治疗
脑胶质瘤理想化疗药物的特点 有效穿透血脑屏障 脑胶质瘤细胞敏感 脑肿瘤内维持长时间有效浓度 骨髓抑制尽量低,毒副作用小 可长期使用
亚硝脲类药物较容易通过血脑屏障，故 被视为治疗脑肿瘤的首选药物。
Temozolomide (TMZ) development for glioma
4 institutions： 1982-2005， 177 PCNSL
BBBD/IA MTX ；2,469 procedures
CNS肿瘤的化学治疗
化疗方式：
1，全身化疗：IV；IA 2，椎管内化疗：穿刺化疗；置泵 3，间质化疗：Ommaya, Wafer
CNS肿瘤的常用化学治疗方案
避开BBB的方式
间质内化疗: 可避开BBB ※机理: ▲提高肿瘤局部药物浓度 ▲减少全身用药毒副作用 ※方法: ▲术中 ▲术后
BBBD治疗
http://www.cbtrus.org/factsheet/factsheet.html.
转移性脑肿瘤 （Brain Metastases BM）
定义：源自CNS以外组织的肿瘤发生播散，累及脑组织 是成年人群最常见的颅内肿瘤，随全身肿瘤整体治疗水平 提高和生存延长，脑转移瘤发生率不断上升，实体瘤患者 15%-20%最终会发生脑转移。
恶性脑肿瘤的化学治疗
四川省肿瘤医院内科 张智慧
Cerebrum and Cerebellum
流行病学趋势
new cases deaths (estimated)
2005 (US) Incidence
18,500*
12,760
11.47 per 100,000 (annual rate)
Adjusted 5 yr survival rate (1995-2000)
Clin Cancer Res 11:6767, 2005
能通过BBB的药物
亚硝脲类：BCNU,Me-CCNU,ACNU 甲基苄肼（Procarbazine) VM-26,Teniposide MTX/CF Ara-C,Liposomal Ara-c Doxil,Idarubicin Docetaxel Temozolomide,Tamodal
高渗性BBB开放
A/E: 颈动脉灌注高渗溶液, 迅速改变BBB 通透性 20%甘露醇150-250ml, 5-10ml/sec BBB血管内皮细胞收缩 胞间紧密联接增宽 ↓ 脑组织含水量增加1.0%-1.5% ↓ 4hr恢复正常 20世纪80年代用于临床 尚未Ⅲ期研究证实 近年研究: BBB开放无选择性, 内皮细胞破坏: 正常脑组织>肿瘤,正常脑组织暴露化疗药物↑
Annals of Oncology 9:589-600, 1998
Chemotherapy in GBM
Meta-analysis
Lancet 359:1011, 2002
MRC 2001 J Clin Onc 19:509, 2001 Large randomized trial (n=674) in grade 3 and 4 astrocytoma-first line comparing radiation alone versus radiation followed by PCV q 6 wk x up to 12 cycles. (1988-97) No differences in survival
Data From: 2002 - 2003 Primary Brain Tumors in the United States Statistical Report. Fact Sheet (197 3- 1999 data). Brain Tumor Registry of the United States
Blood brain barrier disruption (BBBD) and intra-arterial methotrexate based therapy for newly diagnosed primary CNS lymphoma: The BBBD Consortium Experience.
Median survival (wks)
50% 50% 10-20% 15%
20 % 40 % 20 % 20 %
50% 45% 15% 25%
15-20 40 40 55
11%
23%
CNS 肿瘤治疗原则
在尽可能保全重要神经功能的前提下, 最大限度地
手术切除肿瘤 而肿瘤位于重要脑功能区, 手术极度困难而风险又 极大者,应尽可能进行立体定向活组织检查术。 对每位病人依据肿瘤的病理分类和分级以及肿瘤的 分子生物学特征和病人的免疫状态再辅以放疗±化 疗。 而手术、放疗、化疗三大常规治疗以外的许多新疗 法, 只能作为临床研究在一些有条件的单位施行, 而不能作为一线治疗手段。
主要形式: 脑毛细血管内皮细胞紧密连接 细胞之间无孔隙, “条焊状”连接,甚至某种程度重叠 基底部尚有一层连续的基底膜 内皮细胞内: 细胞器, 与物质转运有关的酶类 结构为脂性基架, 对大于3968μ(40KD)物质限制通过
药物要求 分子量小 正常PH时不电离
脂溶性 不与蛋白结合
血脑屏障(BBB)
胶质瘤的化疗原则
对高级别胶质瘤(WHO Ⅲ- Ⅳ级) 应该常规给
予化疗 低级别胶质瘤(WHOⅠ- Ⅱ级) 可以根据手术切 除程度、病理类型和基因缺失情况考虑是否化 疗 选择能通过血脑屏障的脂溶性、小分子药物 （安全-高效）
Ino et al CCR 2001
血脑屏障(BBB)
存在于血一脑，血一脑脊液及脑一脑脊液之间 选择性控制进入脑脊液和脑的物质,作为血与CNS之间的 调节界面, 对维持CNS内环境恒定有至关重要的作用



Novel oral cytotoxic agent (imidazotetrazine-related to dacarbazine). Rapid absorption with 100% bioavailability. Good CSF penetration (20-40%) Well tolerated with good safety profile 1999 FDA approval for anaplastic astrocytoma (second line) refractory to nitrosourea and procarbazine. Ref: J Clin Onc 17:2762, 1999 2005 FDA approval for GBM (first line)
CNS转移性肿瘤发生率 (10倍于原发肿瘤)
原发肿瘤 肺 乳腺 黑色素瘤 结肠 其他已知原发瘤 未知原发瘤
合计
例数 270 82 50 26 72 61
561
% 48 15 9 5 13 10
100
脑转移常见的部位
Brain mets may occur in several positions Meninges/leptomeninges Brain parenchyma (more common)
流行病学趋势
每年以1.2%的速度在增加
CNS原发肿瘤发病率
Brain Tumor Facts & Statistics ©2007 Brain Tumor Society
CNS原发肿瘤五年生存率
Five Year Survival Rates by Age Group
Age 0 - 19 years 20 - 44 years 45 - 64 years Over 65 Survival Rates 63.1% 50.4% 14.2% 4.9%
Stupp et al. Phase III trial NEJM 352:987, 2005 Athanassiou et al Phase III trial ASCO 2005 Stupp et al. Phase II trial J Clin Onc 20:1375, 2002 Lanzetta et al. Phase II trial Anticancer Res 23:5159, 2003