药物流行病学中的几个方法学问题
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药物流行病学中的几 个方法学问题
毛宗福 刘 晴 武汉大学公共卫生学院
多重线性回归应用及局限
多重线性回归被广泛应用，但其前提条 件，要求结局变量是连续变量，自变量 与因变量间具有线性关系。医学研究的 诸多结局指标通常是分类变量，例如， 服用药品后“ 服用药品后“发生不良反应与未发生不 良反应” 良反应”，并且自变量与其联系，更多 的是非线性关系。对于这类问题，应用 线性回归缺乏合理性。
logistic回归结果 logistic回归结果
. xi : logistic y x i.age _Iage_1_Iage_1-5 i.age [fw=f] (naturally coded; _Iage_1 omitted) Number of obs LR chi2(5) Prob > chi2 Pseudo R2 = = = = 1976 151.47 0.0000 0.1054
按年龄分层的心肌梗死与近期口服避孕药的关系
年龄组 1: 25~19 2: 30~34 3: 35~39 4: 40~44 5: 45~49
X=1, 使用过 Y=1 4 9 4 6 6 Y=0 62 33 26 9 5
X=0, 未使用过 Y=1 2 12 33 65 93 Y=0 224 390 330 362 301
Logistic回归分类 Logistic回归分类
根据研究设计类型，logistic回归划 根据研究设计类型，logistic回归划 分为条件与非条件logistic回归 分为条件与非条件logistic回归 按照自变量个数划分为单变量 logistic回归与多变量logistic回归 logistic回归与多变量logistic回归 按照结局变量类别及性质，划分为 二分类logistic回归，无序多分类和 二分类logistic回归，无序多分类和 有序多分类logistic回归 有序多分类logistic回归
方法学应用缺陷（1） 方法学应用缺陷（
评析
由表2知，解脲支原体耐药率P 由表2知，解脲支原体耐药率P，与 2002年相关药物成人剂型的消耗量 2002年相关药物成人剂型的消耗量 X1的线性回归方程 P＝7.231+0.000252X1 不合理性：P取值超出1 不合理性：P取值超出1
方法学应用缺陷（2） 方法学应用缺陷（
∧
OR
2×2队列资料
P = exp( 6 . 140 + 0 .426 X ) 1 + exp( 6 .140 + 0 .426 X )
或
∧
logit P = 6.140 + 0.426X
OR = exp(b1 ) = 1.5306
OR的95%置信区间为1.186～1.975，下限 大于1，因此服用非甾体抗炎药品是上消化道 出血症状的危险因素。
2×2队列资料
上消化道出血症状与非甾体抗炎药物的关系 出血例数 服药组 155（a） （ ）
未用该药物( 服用该药物（ 未出血例数（ Y出血例数（ X
未出血例数 46 981（b） （ ） 44 538（d） （ ）
合 计 47 136 44 634
未服药
96 (c)
2×2回顾性队列资料
患者是否服用非甾体抗炎药品为处 理因素， 水平（ 理因素，共2水平（服用与未服用 该药品）， ），X 表示服用该药品， 该药品），X＝1表示服用该药品， 表示未服用该药品； X＝0表示未服用该药品；上消化道 是否出血为结局指标， Y=1表示 是否出血为结局指标，以Y=1表示 发生出血症状，Y=0表示没有发生 发生出血症状，Y=0表示没有发生 出血症状； 出血症状；为患者发生上消化道出 血症状的概率。 血症状的概率。
条件logistic回归 条件logistic回归
为了提高研究效率，采用1:2匹配 为了提高研究效率，采用1:2匹配 设计。
向前逐步回归1:2配对资料参数估计结果 向前逐步回归 配对资料参数估计结果
自变量 b SE Wald df Sig. exp(b)
Step 1
X2 X1 X2
-1.503
0.396
α + β 1 x1 + β 2 x 2 + + β m x m
P=
1 1+ e
(α + β 1 x1 + β 2 x2 ++ β m xm )
Logistic回归应用（队列资料） Logistic回归应用（队列资料） 回归应用
非甾体抗炎药品上市前研究中，已 知可能引起上消化道出血症状。 1980年Strom等开展了大样本上市后 1980年Strom等开展了大样本上市后 安全性再评价。回顾性跟踪调查的 47 136例服用该药物的患者中，有 136例服用该药物的患者中，有 155例上消化道出血；同期没有服用 155例上消化道出血；同期没有服用 该药物的44 634例对照中，有96例上 该药物的44 634例对照中，有96例上 消化道出血。
方法学应用缺陷（3） 方法学应用缺陷（
文章没有见到logistic分析的痕迹
方法学应用缺陷（4） 方法学应用缺陷（
结果报告不规范、不完整， 结果报告不规范、不完整， 同时不像是多元logistic logistic回归分析 同时不像是多元logistic回归分析
方法学应用缺陷（5） 方法学应用缺陷（
logitP = β0 + β1D1 + β2 D2 + β3D3 + β4 D4
岁组与25 岁组比较的OR; exp( 表示30-34岁组与 -29岁组比较的 exp(β1) 表示30-34岁组与25-29岁组比较的OR; 表示35-39岁组与 -29岁组比较的 岁组与25 岁组比较的OR; exp( exp(β 2) 表示35-39岁组与25-29岁组比较的OR; 表示40-44岁组与 -29岁组比较的 ； 岁组与25 岁组比较的OR exp( exp(β 3) 表示40-44岁组与25-29岁组比较的OR； exp( exp(β 4) 表示40-44岁组与25-29岁组比较的OR 表示40-44岁组与 -29岁组比较的 岁组与25 岁组比较的OR
评析：信息不完整，>75岁 评析：信息不完整，>75岁？
方法学应用规范（6） 方法学应用规范（
方法学应用缺陷（7） 方法学应用缺陷（
方法学应用缺陷（8） 方法学应用缺陷（
评析：预测准确率79.8%，几乎没有意义 评析：预测准确率79.8%，
条件logistic回归 条件logistic回归
双黄连注射剂不良反应可能因素有：患 者因素（性别、年龄、过敏史），医疗 行为因素（医疗机构、滴注速度、合并 用药、剂量），药物因素（厂家、批次） 等。重点希望探讨药物剂量、用药时间 和合并用药种类是否为不良反应的影响 因素。以某三甲医院儿科病房2000因素。以某三甲医院儿科病房2000-2002 年病房收治的、符合双黄连注射剂用药 要求的，发生不良反应的40例患儿为病 要求的，发生不良反应的40例患儿为病 例，选择该院儿科病房使用同批次药物， 同一病房，入院日期最接近，没有发生 不良反应的同性别儿童为对照。
2×2病例对照资料
妇女使用雌激素与患子宫内膜癌的病例妇女使用雌激素与患子宫内膜癌的病例-对照
雌激素 使用过 未使用过 病例 对照 55(a) 55( 19(c) 19( 128( 128(b) 164( 164(d)
OR = 3.7089 95%CI : 2.0964 ~ 6.5616
有混杂时的logistic回归 有混杂时的logistic回归
Logistic回归函数曲线 Logistic回归函数曲线
1
P
.8 .6 .4 .2 0 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5
z
几种logistic回归方程 几种logistic回归方程
logit P = α + β1 x1 + β 2 x2 + + β m xm
e P = α + β 1 x1 + β 2 x 2 + + β m x m 1+ e
14.373
1
0.000
Leabharlann Baidu
0.223
Step 2
-1.569
0.407
14.839
1
0.000
0.208
0.874
0.430
4.127
1
0.042
2.396
结果解释
合并用药数量是发生不良反应事件的危 险因素；用药时间是“保护因素” 险因素；用药时间是“保护因素”的解 释，似乎难以理解，但是结合临床用药 实际，不难知道，一旦发生药物不良反 应，首先就是停止用药，凡没有发生不 良反应者，一般会遵照医嘱继续用药， 因此，统计分析结果用药时间为“ 因此，统计分析结果用药时间为“保护 因素”（优势比小于1 因素”（优势比小于1）是合理的。
哑变量及回归系数的解释
多分类变量：哑变量( 多分类变量：哑变量(dummy variable) variable)
x＝1时：D1＝0， x＝2时：D1＝1， x＝3时：D1＝0， x＝4时：D1＝0， x＝5时：D1＝0， D2＝0， D2＝0， D2＝1， D2＝0， D2＝0， D3＝0， D3＝0， D3＝0， D3＝1， D3＝0， D4＝ 表示25-29岁 D4＝0 表示25-29岁 D4＝ 表示30 34岁 D4＝0表示30-34岁 D4＝ 表示35 39岁 D4＝0表示35-39岁 D4＝ 表示40 44岁 D4＝0表示40-44岁 D4＝ 表示45 49岁 D4＝1表示45-49岁
Logistic回归适用范围 Logistic回归适用范围
适合结局（因变量）为二分类（包括无 序和有序多分类）问题的统计分析 自变量（研究因素）可以为定量变量， 也可以是定性变量 只要求结局事件发生与否相互独立，例 如传染性较强的疾病发病因素的研究不 适合。并且，事件发生概率较小时，可 以估计相对危险度指标RR，所以特别 以估计相对危险度指标RR，所以特别 适合安全性再评价
Logit estimates
Log likelihood = -643.06749
----------------------------------------------------------------y | Odds Ratio Std. Err. z P>|z| [95% CI] ---------+ ---------+------------------------------------------------------x | 3.995528 1.001009 5.53 0.000 2.445236 6.528714 _Iage_2 | 3.121652 1.48894 2.39 0.017 1.225703 7.950304 _Iage_3 | 6.919897 3.171998 4.22 0.000 2.817857 16.9934 _Iage_4 | 14.12659 6.353765 5.89 0.000 5.850452 34.11027 _Iage_5 | 24.39291 10.91662 7.14 0.000 10.14666 58.64136 -----------------------------------------------------------------
毛宗福 刘 晴 武汉大学公共卫生学院
多重线性回归应用及局限
多重线性回归被广泛应用，但其前提条 件，要求结局变量是连续变量，自变量 与因变量间具有线性关系。医学研究的 诸多结局指标通常是分类变量，例如， 服用药品后“ 服用药品后“发生不良反应与未发生不 良反应” 良反应”，并且自变量与其联系，更多 的是非线性关系。对于这类问题，应用 线性回归缺乏合理性。
logistic回归结果 logistic回归结果
. xi : logistic y x i.age _Iage_1_Iage_1-5 i.age [fw=f] (naturally coded; _Iage_1 omitted) Number of obs LR chi2(5) Prob > chi2 Pseudo R2 = = = = 1976 151.47 0.0000 0.1054
按年龄分层的心肌梗死与近期口服避孕药的关系
年龄组 1: 25~19 2: 30~34 3: 35~39 4: 40~44 5: 45~49
X=1, 使用过 Y=1 4 9 4 6 6 Y=0 62 33 26 9 5
X=0, 未使用过 Y=1 2 12 33 65 93 Y=0 224 390 330 362 301
Logistic回归分类 Logistic回归分类
根据研究设计类型，logistic回归划 根据研究设计类型，logistic回归划 分为条件与非条件logistic回归 分为条件与非条件logistic回归 按照自变量个数划分为单变量 logistic回归与多变量logistic回归 logistic回归与多变量logistic回归 按照结局变量类别及性质，划分为 二分类logistic回归，无序多分类和 二分类logistic回归，无序多分类和 有序多分类logistic回归 有序多分类logistic回归
方法学应用缺陷（1） 方法学应用缺陷（
评析
由表2知，解脲支原体耐药率P 由表2知，解脲支原体耐药率P，与 2002年相关药物成人剂型的消耗量 2002年相关药物成人剂型的消耗量 X1的线性回归方程 P＝7.231+0.000252X1 不合理性：P取值超出1 不合理性：P取值超出1
方法学应用缺陷（2） 方法学应用缺陷（
∧
OR
2×2队列资料
P = exp( 6 . 140 + 0 .426 X ) 1 + exp( 6 .140 + 0 .426 X )
或
∧
logit P = 6.140 + 0.426X
OR = exp(b1 ) = 1.5306
OR的95%置信区间为1.186～1.975，下限 大于1，因此服用非甾体抗炎药品是上消化道 出血症状的危险因素。
2×2队列资料
上消化道出血症状与非甾体抗炎药物的关系 出血例数 服药组 155（a） （ ）
未用该药物( 服用该药物（ 未出血例数（ Y出血例数（ X
未出血例数 46 981（b） （ ） 44 538（d） （ ）
合 计 47 136 44 634
未服药
96 (c)
2×2回顾性队列资料
患者是否服用非甾体抗炎药品为处 理因素， 水平（ 理因素，共2水平（服用与未服用 该药品）， ），X 表示服用该药品， 该药品），X＝1表示服用该药品， 表示未服用该药品； X＝0表示未服用该药品；上消化道 是否出血为结局指标， Y=1表示 是否出血为结局指标，以Y=1表示 发生出血症状，Y=0表示没有发生 发生出血症状，Y=0表示没有发生 出血症状； 出血症状；为患者发生上消化道出 血症状的概率。 血症状的概率。
条件logistic回归 条件logistic回归
为了提高研究效率，采用1:2匹配 为了提高研究效率，采用1:2匹配 设计。
向前逐步回归1:2配对资料参数估计结果 向前逐步回归 配对资料参数估计结果
自变量 b SE Wald df Sig. exp(b)
Step 1
X2 X1 X2
-1.503
0.396
α + β 1 x1 + β 2 x 2 + + β m x m
P=
1 1+ e
(α + β 1 x1 + β 2 x2 ++ β m xm )
Logistic回归应用（队列资料） Logistic回归应用（队列资料） 回归应用
非甾体抗炎药品上市前研究中，已 知可能引起上消化道出血症状。 1980年Strom等开展了大样本上市后 1980年Strom等开展了大样本上市后 安全性再评价。回顾性跟踪调查的 47 136例服用该药物的患者中，有 136例服用该药物的患者中，有 155例上消化道出血；同期没有服用 155例上消化道出血；同期没有服用 该药物的44 634例对照中，有96例上 该药物的44 634例对照中，有96例上 消化道出血。
方法学应用缺陷（3） 方法学应用缺陷（
文章没有见到logistic分析的痕迹
方法学应用缺陷（4） 方法学应用缺陷（
结果报告不规范、不完整， 结果报告不规范、不完整， 同时不像是多元logistic logistic回归分析 同时不像是多元logistic回归分析
方法学应用缺陷（5） 方法学应用缺陷（
logitP = β0 + β1D1 + β2 D2 + β3D3 + β4 D4
岁组与25 岁组比较的OR; exp( 表示30-34岁组与 -29岁组比较的 exp(β1) 表示30-34岁组与25-29岁组比较的OR; 表示35-39岁组与 -29岁组比较的 岁组与25 岁组比较的OR; exp( exp(β 2) 表示35-39岁组与25-29岁组比较的OR; 表示40-44岁组与 -29岁组比较的 ； 岁组与25 岁组比较的OR exp( exp(β 3) 表示40-44岁组与25-29岁组比较的OR； exp( exp(β 4) 表示40-44岁组与25-29岁组比较的OR 表示40-44岁组与 -29岁组比较的 岁组与25 岁组比较的OR
评析：信息不完整，>75岁 评析：信息不完整，>75岁？
方法学应用规范（6） 方法学应用规范（
方法学应用缺陷（7） 方法学应用缺陷（
方法学应用缺陷（8） 方法学应用缺陷（
评析：预测准确率79.8%，几乎没有意义 评析：预测准确率79.8%，
条件logistic回归 条件logistic回归
双黄连注射剂不良反应可能因素有：患 者因素（性别、年龄、过敏史），医疗 行为因素（医疗机构、滴注速度、合并 用药、剂量），药物因素（厂家、批次） 等。重点希望探讨药物剂量、用药时间 和合并用药种类是否为不良反应的影响 因素。以某三甲医院儿科病房2000因素。以某三甲医院儿科病房2000-2002 年病房收治的、符合双黄连注射剂用药 要求的，发生不良反应的40例患儿为病 要求的，发生不良反应的40例患儿为病 例，选择该院儿科病房使用同批次药物， 同一病房，入院日期最接近，没有发生 不良反应的同性别儿童为对照。
2×2病例对照资料
妇女使用雌激素与患子宫内膜癌的病例妇女使用雌激素与患子宫内膜癌的病例-对照
雌激素 使用过 未使用过 病例 对照 55(a) 55( 19(c) 19( 128( 128(b) 164( 164(d)
OR = 3.7089 95%CI : 2.0964 ~ 6.5616
有混杂时的logistic回归 有混杂时的logistic回归
Logistic回归函数曲线 Logistic回归函数曲线
1
P
.8 .6 .4 .2 0 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5
z
几种logistic回归方程 几种logistic回归方程
logit P = α + β1 x1 + β 2 x2 + + β m xm
e P = α + β 1 x1 + β 2 x 2 + + β m x m 1+ e
14.373
1
0.000
Leabharlann Baidu
0.223
Step 2
-1.569
0.407
14.839
1
0.000
0.208
0.874
0.430
4.127
1
0.042
2.396
结果解释
合并用药数量是发生不良反应事件的危 险因素；用药时间是“保护因素” 险因素；用药时间是“保护因素”的解 释，似乎难以理解，但是结合临床用药 实际，不难知道，一旦发生药物不良反 应，首先就是停止用药，凡没有发生不 良反应者，一般会遵照医嘱继续用药， 因此，统计分析结果用药时间为“ 因此，统计分析结果用药时间为“保护 因素”（优势比小于1 因素”（优势比小于1）是合理的。
哑变量及回归系数的解释
多分类变量：哑变量( 多分类变量：哑变量(dummy variable) variable)
x＝1时：D1＝0， x＝2时：D1＝1， x＝3时：D1＝0， x＝4时：D1＝0， x＝5时：D1＝0， D2＝0， D2＝0， D2＝1， D2＝0， D2＝0， D3＝0， D3＝0， D3＝0， D3＝1， D3＝0， D4＝ 表示25-29岁 D4＝0 表示25-29岁 D4＝ 表示30 34岁 D4＝0表示30-34岁 D4＝ 表示35 39岁 D4＝0表示35-39岁 D4＝ 表示40 44岁 D4＝0表示40-44岁 D4＝ 表示45 49岁 D4＝1表示45-49岁
Logistic回归适用范围 Logistic回归适用范围
适合结局（因变量）为二分类（包括无 序和有序多分类）问题的统计分析 自变量（研究因素）可以为定量变量， 也可以是定性变量 只要求结局事件发生与否相互独立，例 如传染性较强的疾病发病因素的研究不 适合。并且，事件发生概率较小时，可 以估计相对危险度指标RR，所以特别 以估计相对危险度指标RR，所以特别 适合安全性再评价
Logit estimates
Log likelihood = -643.06749
----------------------------------------------------------------y | Odds Ratio Std. Err. z P>|z| [95% CI] ---------+ ---------+------------------------------------------------------x | 3.995528 1.001009 5.53 0.000 2.445236 6.528714 _Iage_2 | 3.121652 1.48894 2.39 0.017 1.225703 7.950304 _Iage_3 | 6.919897 3.171998 4.22 0.000 2.817857 16.9934 _Iage_4 | 14.12659 6.353765 5.89 0.000 5.850452 34.11027 _Iage_5 | 24.39291 10.91662 7.14 0.000 10.14666 58.64136 -----------------------------------------------------------------