偶联反应

偶联反应
——《百度百科》
自由基偶联反应
酯等羰基化合物在金属还原下，会形成双分子偶联产物（偶姻反应）。

例如：
COOEt
3
O
OH
COOEt
COOEt OH
O 3
芳基重氮盐与不饱和化合物在氯化亚酮的作用下，可以发生芳基化反应（Meerwein 反应）。

例如：
PhN 2
+
+
OCOCH 3
3
37o C
H 3C
Ph
O
N 2+ Cl
-
O 2N
O
O
O
O
NO 2
35-45%
+
CuCl
1924年Gomberg 和Bachmann 发现，芳香重氮盐在碱性条件下与其它芳香族化合物偶联生成联苯或联苯衍生物。

反应是通过自由基历程进行的。

N 2+Cl -+
五、过渡金属催化偶联反应
偶联反应（Coupling reaction ）是两个化学实体（或单位）结合生成一个分子的有机化学反应。

狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键生成反应，根据类型的不同，又可分为交叉偶联和自身偶联反应。

下面对各种偶联反应作简单介绍。

1）Wurtz-Fittig 反应
1855年，法国化学家Wurtz 发现卤代烷和金属钠作用后，生成了含碳原子数增加1倍的烷烃。

上述反应对伯卤代烷较为适宜，叔卤代烷则形成烯烃。

反应可能形成有机钠中间体，属于S N 2历程。

例如：
EtOOC
I
23
COOEt
EtOOC
德国化学家费提希用金属钠、卤代烷和卤代芳烃一起反应，得到了烷基芳烃，称为“武
尔兹-费提希反应”。

本法收率较高，副产物容易分离，是一种重要的制备烷基芳烃方法。

2）Glaser 偶联反应
1869年，Glaser 发现末端炔烃在亚铜盐、碱以及氧化剂作用下，可以形成二炔烃化合物。

例如：
42
60%
3）Ullmann 反应
Ullmann 偶合反应是有机合成中构建碳—碳键最重要的方法之一。

Ullmann 偶合反应首次报道1901年, 它通常是利用铜作为催化剂, 催化卤代芳烃发生偶合反应生成联苯及其衍生物。

一般反应式为：
2 ArX
Pd(0)或Pd(II)
X= Cl 、Br 、I Ar-Ar
目前该反应的底物范围、反应条件以及催化剂等都有了较大的改进。

例如：
NC
OTf
NC
CN
85%
23
4） Cadiot-Chodkiewicz 偶联反应
炔基卤化物与末端炔烃在亚铜盐催化下，可以形成二炔烃。

例如：
CBr R
+HC
R'
CuCl 2R
R'
76%
R = CH 3(CH 2)13; R' = CH 2CH 2CH 2COOH
5）Castro-Stephens 偶联反应
反应性较低的芳基卤化物与炔化亚铜反应，可生成收率很高的炔基芳香化合物。

6）Kumada 偶联反应
格氏试剂与卤代烃在Ni 或Pd 催化下，会发生偶联反应。

该反应由Kumada 在1972年发现。

格氏试剂与卤代烷烃、乙烯基卤、卤代芳烃在Ni 催化下的偶联反应，成本低，易于工业化。

不过，该反应局限于哪些直接不会与格氏试剂反应的卤代烃。

因此，该反应在合成苯乙烯型化合物以及不对称联苯型化合物时比较适用。

R
R'
X
MgBr
R
R'
+
Cl
Cl
+ 2 n-BuMgBr
在Pd 催化下，卤代烃的反应性大小顺序为：I >Br >Cl ；而在Ni 催化下，其活性顺序为：Cl> I> Br 。

上式中dppe 为Ph 2PCH 2CH 2PPh 2的缩写。

7）Heck 反应
Heck 反应是一类重要的卤代芳烃烯基化、形成新的C —C 键的合成反应，1972年由Heck 发现，近几年来一直是催化化学和有机化学的研究热点。

Heck 反应是由一个不饱和卤代烃（或三氟甲磺酸盐）和一个烯烃在碱和钯催化下生成取代烯烃的一个反应。

催化剂主要有氯化钯，醋酸钯，三苯基膦钯，CuI 等；载体主要有三苯基膦，BINAP 等；所用的碱主要有三乙胺，碳酸钾，醋酸钠等。

溶剂以DMF 、NMP 等极性非质子溶剂为主。

CONH 2
+ ArI
Pd(OAc)2, Bu 4NBr 232Ar
CONH 2
I
N O
23
N
O
54%
8）Sonogashira 偶联反应
Sonogashira 反应是一类由金属钯催化的末端炔烃与sp2型碳的交联耦合反应，是目前合成C —C 键的主要方法之一。

Sonogashira 反应一般利用均相钯盐作催化剂，在一定量的CuI 和适当量的胺碱存在下在极性溶剂介质中进行的。

例如，Pd/C 作为一种非常高效的催化剂，在PPh3 存在的条件下，可催化多种炔烃与4-溴-6-甲基-2-吡喃酮反应，可高产率地得到目标产物，产率高达到80%～90%。

O O
Br
R
O O
R
Pd/C 2 mol%, Ph 3P, CuI 33+
9）Negishi 偶联反应
Negishi 反应是一类由Ni 或Pd 催化的有机锌试剂与卤代烃间的偶联反应，适用于制备不对称的二芳基、二芳基甲烷、苯乙烯型或苯乙炔型化合物。

卤代杂环芳烃也可以进行类似的反应。

常见的反应类型如下所示：
R ZnCl
+
R'CH 2X R
R'
ZnCl
R
R
ZnCl +
ArX
+ ArX
ArZnCl +
R
X
Ni or Pd
Ar
R
R
Ar Ar R
X= Cl, Br, I, OTs
10）Stille 偶联反应
Stille 反应是有机锡化合物和不含β-氢的卤代烃（或三氟甲磺酸酯）在钯催化下发生的交叉偶联反应。

一般反应式如下所示：
R-X + R'-SnR''3
Pd(0)
R-R' + X-SnR''3
该反应由Stille 等于20世纪70年代首先发现，[是有机合成中很重要的一个偶联反应，总数占到现在所有交叉偶联反应的一半以上。

该反应一般在无水无氧溶剂及惰性环境中进行。

等当量的Cu(I)或Mn(II)盐可以提高反应的专一性及反应速率。

氧气会使钯催化剂发生氧化，并导致有机锡化合物发生自身偶联。

四(三苯基膦)合钯(0)是最常用的催化剂，其他催化剂包括PdCl 2(PPh 3)2、PdCl 2(MeCN)2等。

使用的卤代烃一般为氯、溴、碘代烃，以及乙烯基或芳基三氟甲磺酸酯。

用三氟甲磺酸酯时，加入少量的氯化锂可以活化氧化加成一步的产物，使反应速率加快。

烃基三丁基锡是最常用的有机锡原料。

虽然烃基三甲基锡的反应性更强，但较大的毒性（约前者的1000倍）限制了其应用。

强极性溶剂（如六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺或二恶烷）可以提高有机锡原料的活性。

例如：
H 3C
Cl
SnBu 3
H 3C
323
60-95%
+
该反应历程为：活性零价钯与卤代烃发生氧化加成反应，生成顺式的中间体，并很快异构化生成反式的异构体。

后者与有机锡化合物发生金属交换反应，然后发生还原消除反应，生成零价钯及反应产物，完成一个催化循环。

锡所连基团发生金属交换一步时的速率有如下顺序：
炔基 > 烯基 > 芳基 > 烯丙基 ～ 苄基 > α-烷氧基烃基 > 烃基 11）Suzuki 反应
1979年，Suzuki 发现苯基硼酸与溴代苯在Pd （0）催化下，在碱性介质中可以发生交叉偶联反应，形成不对称联苯化合物。

例如：
B(OH)2
X
R
3423
66
R
+
目前，该反应的范围已经扩大到卤代烷烃、卤代烯烃、卤代炔烃以及一些三氟甲基磺酸酯；芳基硼酸可以用烃基三氟硼酸钾（RBF 3K ）、有机硼烷和硼酸酯代替。

例如：
RX +
BBN-9
R'
2
22rt, 24h
R'
R
L =
12）Hiyama 偶联反应
1988年Hiyama 发现有机硅烷在Pd 催化下，也可以与卤代芳烃、乙烯基卤、三氟甲基磺酸芳基酯等发生偶联反应。

硅烷分子中含有卤素原子对反应的进行有利。

该反应的最大特点是可以利用有机硅烷代替毒性大的有机锡试剂。

例如：
H 3C
I SiMe
3
TABF, HMPA, 60o C
H 3C
+
+
Cl
O
H 3C
OCH 3
SiCl 2CH 3
KF, DMF, 120C
232H 3CO
H 3C
O
13）Fukuyama 偶联反应
1998 年，Fukuyama 发现硫代羧酸酯（RS-COR ）在Pd 催化下可以与有机锌试剂进行交叉偶联反应，得到酮化合物。

该反应称为Fukuyama 偶联反应。

该反应的优点是产物中不会产生叔醇。

另外，分子内含有醛基、酮基、乙酰氧基、硫醚键、卤代芳烃等官能团的反应物参加反应时，这些基团不会参与反应。