中药药代动力学研究的难点和热点

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刘昌孝

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yuanjing

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    值得重视国外对人参的相关研究,为我们从人参的合理应用去认识中药合理应用的重要性。等[41]对健康人体的研究表明,人参标准提取物会改变依赖于45026或34代谢处置的药物的消除,在人肝微粒体研究人参皂苷Rb1,Rb2，Rc,Rd,Rf,Rg1代谢,结果显示,这些成分会影响CYP1(1A1,1A2 1B1)的活性,而对其他的活性无影响[42]。等[43]发表的体内研究报告也表明人参提取物具有CYP1抑制剂的作用,而且其作用强于对2的抑制。作者用方法在大鼠研究了人参皂苷对CYP1A2 CYP3A4

CYP2E1和CYP2C19的影响,发现可以抑制CYP1A2和CYP3A4的活性,而不影响

CYP2E1和CYP2C19的活性[44]。

    3.2.4 现代科学和技术的应用

    细胞转运药物的研究由于小肠的生理结构实用于药物吸收,中药大多以口服给药。药物吸收主要取决于药物能否透过肠道上皮细胞以及与其发生生化反应,然后以活性形式转运到靶器官或部位,或与受体结合产生生物效应。用Caco-2细胞转运药物,研究表观透过系数与肠道吸收的关系[45,46],进一步提高Caco-2细胞模型的科学性,进行模型标准化和规范化,在该模型上有效地对的作用底物、抑制剂和调控剂进行研究。已知许多药物属于CYP P-gp的共同作用底物,这一技术比动物实验简便、快速、经济。Caco-2细胞模型已是研究中药转运、肠道吸收机制的有效工具。

    用药物代谢酶研究中药的生物转化药物代谢酶细胞色素

450系统与药物结构转化的相代谢以及结合反应的相代谢均有关。近年来,随着细胞和分子生物学技术的发展,可将人细胞的450和葡糖醛酸转移酶的编码基因转染细胞,获得表达药物代谢的重组酶,解决人肠道酶来源,为中药代谢研究提供模拟代谢环境。中药中含有多种糖苷类化合物,在口服以后,药物要经过胃酸、各种消化酶和体内菌丛的作用或代谢,会引起这些糖苷类化学成分的结构变化,进入人体以后还会在代谢酶的作用下发生进一步的代谢转化。因此,真正起药效作用的物质不一定是原来存在于中药或单味药的化学物质,而是经过多途径变化后的新的化学物质。

    建立植物化学-药效学-药代动力学的三维研究体系

    对于具有多成分的中药,从植物化学角度,建立中药的化学指纹固然重要,也是研究药效学(PD)和药代动力学(PK)的基础,但药物进入体内后,其化学成分将产生一系列变化,因此,研究三者间的关系就显得十分重要,而且也是发现药物作用物质基础、研究作用机制的关键所在。为此,建立植物化学-药效学-药代动力学的三维研究体系,配合体外-体内实验,发现化学指纹-药效指纹-药代指纹的关系,鉴别指纹图谱的变化,研究有效部位(成分)的指纹和药代指纹的一致性和差异性,进而建立新的三维模型,实现认识中药作用的整体观念,也能为现代科学阐明药物作用的物质基础提供新的研究方法。

    高通量药物代谢研究系统从药代研究的发展来看,20世纪70年代,药代研究主要在实验动物和人体进行,以获得药物在体内转运的信息；80年代药代动力学研究与安全性评价结合,增加了毒代动力学(TK)研究；90年代将药代动力学与药物设计结

合,为新药发现产生了积极效果。利用酶学、受体学等实验技术,从药代数据中获得候选化合物,从高通量活性筛选获得活性化合物,但由于药代原因,难以在体内产生作用。近年来,发展高通量药代动力学筛选系统已为研究者重视。但目前高通量药代动力学筛选系统尚无成熟的模型或模式,一般是通过吸收速率和程度、代谢抑制和诱导以及代谢转化途径等。

    3.2.5 中药方剂的药代研究

    中药方剂是在漫长的历史过程中,通过中医师的大量临床实践而产生的治疗方法,有记载的中药方剂有6万多个,是国际上“人种药理学”的原始资料。应用现代科学研究复方中有疗效的物质基础,有助于认识复方中各药的协同作用是产生药效和降低副作用的基础。中药中的每一味药物本身就是一个复方,它的作用实际上是多成分、多靶点的协同作用,对于复方更是如此。复方的药理治疗作用,是各药的协同作用,其众多的活性成分可视为一“活性分子群”。复方药物在制备过程中,化学成分发生变化会形成新的物质(它可能是真正的活性成分),口服后,药物要经过胃酸、各种消化酶和体内菌丛的作用或代谢,会引起化学成分的结构变化,进入人体以后还会在代谢酶的作用下发生进一步的代谢转化。要认识真正的有效成分的作用,对于药代动力学研究来说,应设法和必须阐明活性成分的生成、吸收、分布、代谢的全过程,包括对制备过程、消化道运行过程、菌丛对化学物质的影响、体内转运代谢的一系列过程。近年来发展的血清药理学研究是一种研究中药活性物质的新方法,直接研究用药后的血液中的有效成分,可能会使研究过程简化、发现有效成分的几率提高,对复方药物的活性物质研究更为适宜。

    中药的药物代谢动力学(简称中药药代动力学)是借助于动力学原理,研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律及其体内时量2时效关系,并用数学函数加以定量描述的一门边缘学科。它是中药药理学与药物代谢动力学相互结合、相互渗透而形成的。它借助于药代动力学的基本理论和方法研究中草药,中草药药代动力学的研究也为药代动力学提出了新的课题。中药特别是中药方剂十分复杂,其药代动力学的研究较通常的化学药物的药代动力学更为困难,中药药代动力学必将大大促进药代动力学向更深层次的发展。与化学药物的药代动力学相比,中药药代动力学虽起步较晚,但

2006-03-02 16:03:54

中药药代

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