药物分析讲稿-第六章芳酸类药物的分析

第六章芳酸类药物的分析

芳酸类药物包括芳酸及其酯类和盐类。根据它们的结构特点，又可分为水杨酸类、苯甲酸类以及其他芳酸类。

芳酸类药物中许多是临床常用的解热镇痛药，如阿司匹林、贝诺酯和布洛芬，而水杨酸、苯甲酸及其钠盐是常用消毒防腐药，对氨基水杨酸钠是抗结核药，丙磺舒是抗痛风药，氯贝丁酯为降血脂药。上述药物中除苯甲酸钠、对氨基水杨酸钠易溶于水外，其余大多在水中微溶或不溶。它们的溶解行为常可作为供试品溶液的配制或含量测定时选择滴定介质的依据。

本类药物分子结构特点是既具有苯环，又具有羧基。羧基可成盐或酯，若羧基呈游离态，则具有酸性。若羧基与苯环相连则属于水杨酸类或苯甲酸类，若通过烃基等基团与苯环相连，则属于其他芳酸类。

本类药物可供分析的官能团有羧基、酯基、芳环上的酚性羟基及芳伯氨基。羧基及其盐使得药物具有酸碱性，可在适当溶剂中以中和法测定；酯基在酸或碱性条件下可发生水解，水解产物的性质可用作药物的鉴别；芳环上的酚性羟基可发生络合反应，产生有色化合物，可供鉴别；芳伯氨基所特有的重氮化反应既可用于药物鉴别亦可用于含量测定。

第一节结构特征及其主要性质

一、水杨酸类药物

(一)常见药物

(二)结构特征及主要性质

水杨酸类药物分子中具有苯环和特征官能团（羧基、氨基、酯键等）主要具有以下几方面性质：

1、酸性

水杨酸和阿司匹林的结构中具有游离的羧基，显酸性，可与碱发生中和反应。其酸性强弱与分子中芳环、羧基和取代基的相互影响有关。取代基为卤素、硝基、羟基时能降低苯环电子云密度，使羧基中羟基氧原子的电子云密度降低，从而增加氧氢键极性，较易离解出质子，故酸性较苯甲酸强；反之，取代基为甲基、氨基时能增加苯环电子云密度从而降低氧氢键极性，使酸性较苯甲酸弱。水杨酸结构中的羟基位于苯甲酸的邻位，不仅对羧基有邻位效应，还由于羟基中的氢能与羧基中碳氧双键的氧形成分子内氢键能增强羧基中氢氧键的极性，使酸性增强，因此水杨酸的酸性（pKa2.95）比苯甲酸（pKa4.26）强得多。阿司匹林为水杨酸乙酰化物，酸性（pKa3.49）较水杨酸要弱些，但比苯甲酸的酸性强。

水杨酸、阿司匹林及片剂均可在中性乙醇中，以酚酞为指示剂，用标准氢氧化钠滴定液测定含量。阿司匹林片中加有l％酒石酸或枸橼酸作稳定剂，都会消耗氢氧化钠溶液，导致测定结果偏高，因此，阿司匹林片的含量测定采用两步滴定法。

2、酚羟基的性质

水杨酸和对氨基水杨酸钠的结构中具有酚羟基，可与三氯化铁试液作用显色。

3、水解性

阿司匹林和贝诺酯的结构中具有酯键，在碱性条件下易水解产生酚羟基和羧酸，在生产和贮藏过程中容易引入水解产物，故对芳酸类原料药和制剂应检查由水解而引入的杂质，如阿司匹林及其片剂应检查水杨酸。

4、芳伯氨基的性质

对氨基水杨酸钠的结构中具有芳伯氨基，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性β-萘酚偶合可产生橙红色沉淀。

5、紫外及红外吸收的性质

本类药物结构中多数具有共轭体系，在一定波长处具有紫外和红外吸收特征。

二、苯甲酸类药物(一)常见药物

(二)结构特征及主要性质

本类药物均为固体。具有一定的熔点。分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。已被《中国药典》收载用于鉴别丙磺舒及甲芬那酸，也可用紫外-可见分光光度法测定含量，如《中国药典》用紫外-可见分光光度法测定丙磺舒的含量。除苯甲酸钠溶于水以外，其他药物在水中微溶或几乎不溶，苯甲酸易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂；丙磺舒、甲芬那酸在乙醇、乙醚和三氯甲烷等有机溶剂中略溶、微溶或难溶，但均溶于氢氧化钠溶液。

苯甲酸钠能水解成苯甲酸，苯甲酸盐的中性溶液，与三氯化铁试剂反应，可生成赭色沉淀，可用于鉴别。本类药物具有苯环和特征官能团，有紫外和红外特征吸收光谱，可用于鉴别。苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸均具有游离羧基，可用氢氧化钠直接滴定测定含量。利用苯甲酸溶于有机溶剂、不溶于水，而苯甲酸钠溶于水不溶于有机溶剂的性质，可用双相滴定法，以盐酸为滴定液测定苯甲酸钠的含量。

三、其他芳酸类药物

(一)常见药物

(二)结构特征及主要性质

第二节鉴别试验

一、三氯化铁反应

1、水杨酸及其盐在中性或弱酸性条件下，与三氯化铁试液反应，生成紫堇色配位化合物。反应适宜的pH 为4～6，在强酸性溶液中配位化合物分解。本反应极为灵敏，只需取稀溶液进行试验；如取样量大，产生颜色过深时，可加水稀释后观察。

阿司匹林无游离的酚羟基，不能直接与三氯化铁试液反应，而分子中酯键加热水解后，生成水杨酸，具有酚羟基，可与三氯化铁试液反应，呈紫堇色；对氨基水杨酸钠加稀盐酸呈酸性后，与三氯化铁试液反应，呈紫红色；贝诺酯加氢氧化钠试液煮沸水解后，加盐酸至微酸性后，与三氯化铁试液反应，呈紫堇色。此反应可检出0.1ug的水杨酸，已被《中国药典》(二部附录Ш且)收载，作为水杨酸类药物的一般整别试验。

2、苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸的中性溶液，与三氯化铁试液生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。

3、丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在pH 5.0～6.0水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成米黄色沉淀，产物结构式为：

4、布洛芬的无水乙醇溶液，加入高氯酸羟胺-无水乙醇试液及N，N’-双环己基羧二亚胺（DCC）-无水乙

醇试液，混合后，在温水中加热20min。冷却后，加高氯酸铁-无水乙醇液，即呈紫色。

二、水解反应

本类药物中的某些药物具有酯的结构，可利用其水解产物特有的反应作为鉴别依据。

1、阿司匹林与碳酸钠试液加热水解，产生水杨酸钠及醋酸钠，加过量稀硫酸酸化后，则生成白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭气。沉淀物于100～105℃干燥后，测其熔点为156～161℃。

《中国药典》阿司匹林鉴别方法如下：

取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2min后，放冷，加过量的稀硫酸即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。若为阿司匹林片剂，加热放冷后，应滤除片剂辅料等，再在滤液中进行酸化，否则干扰反应结果的观察。复方片剂中其他成分干扰检出，也应进行分离后再依法试验。

《中国药典》阿司匹林片鉴别方法如下：

取本品的细粉适量（约相当于阿司匹林0.1g），加碳酸钠试液l0ml摇匀后，放置5min，滤过，滤液煮沸2min，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。

在进行阿司匹林鉴别时，BP（1993）用氢氧化钠代替碳酸钠，水解后酸化，生成的水杨酸经水洗、干燥后测定熔点。JP（14）规定在滤除水杨酸沉淀后，再加乙醇和硫酸，加热，产生乙酸乙酯的特殊香味。

2、氯贝丁酯分子中具有酯结构，碱水解后与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，在弱酸性条件下加三氯化铁即呈紫色异羟肟酸铁。

布洛芬加氯化亚砜生成酰氯，与乙醇酯化后，也呈异羟肟酸铁反应，生成如下产物