靶向于流感病毒神经氨酸酶新位点的抑制剂研究进展
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［ 10 － 12 ］ 。目前， 择性抑制剂） 提供了机会 已被报道的 相关研究主要集中在以下两个方面： 1） 对现有抑制
Figure 3
Comparison of the active sites of N1 and N9 NAs［10］
剂进行结构修饰以靶向新的结合位点； 2） 通过基于 结构的虚拟筛选技术发现新化学分子。 2. 1 对现有抑制剂进行结构修饰以靶向新的结
象与奥司他韦结合， 在经过一个相对缓慢的构象 变化之后， 最后以 150环的“关闭 ” 构象与奥司他 “开放” 韦结合。150环在 构象时的能量低于其在 “关闭” 构象时的能量。 而第 2 组神经氨酸酶一 “关闭” 直保持 150环 的构象。 Amaro 等［11］ 发现 通过分子动力学模拟研究， 150环比在晶体结构中观察到的更具有柔性， 它 能够打开得更宽。这个过程通常与相邻 430环向 外的运动同时进行， 这使酶的活性中心明显扩大。 Landon 等［12］应用分子动力学方法和计算溶 剂映射分析法， 在 150环和 430环区域发现了新 “热点” 区域。 这些“热点 ” 区域可以用来设计 的 具有更高亲和力的新型神经氨酸酶抑制剂 。 Wang 等［13］ 最 近 解 析 了 N5 亚 型 的 晶 体 结 构， 并且 发 现 N5 亚 型 的 神 经 氨 酸 酶 也 有 一 个 150空腔 。 与第 1 组神经氨酸酶的其他 亚 型 相 N5 的 150比， 空腔更大 ， 这主要是因为 N5 亚型 具有更大的 150环 。 和第 1 组神经氨酸酶的其 N5 亚型的 150他亚型相同 ， 环在与抑制剂结合 后也关闭 。
第 23 卷
第 2 期
中 国 药 物 化 学 杂 志 Chinese Journal of M edicinal Chemistry
Vol. 23 No. 2 p． 141 Apr. 2013 Sum 112
2013 年 4 月 总 112 期
文章编号： 1005 － 0108 （ 2013 ） 02 － 0141 － 07
［14 ］
以上 150环结构的不同使第 1 组神经氨酸酶 的活性中心附近出现了一个较大的空腔 （ 150空 而第 2 组 神 经 氨 酸 酶 则 不 存 在 这 个 空 腔。 腔） ， 1505 的宽度和 5 空腔大约有 10 的长度、 的深度。第 1 组神经氨酸酶的 Asp151 和 Glu119 特定位置不仅使该组酶活性中心的宽度增加了 5 ， 而且使酶的活性中心能与 150空腔相通。 当与奥司他韦等抑制剂结合时， 第 1 组神经 “开放” “关闭” 氨酸酶的 150环存在 和 两种构象。 第 1 组神经氨酸酶开始时以 150环的“开放 ” 构
靶向于流感病毒神经氨酸酶新位点的抑制剂研究进展
蒋 鑫， 展 鹏， 刘新泳
*
（ 山东大学 药学院 药物化学研究所， 山东 济南 250012 ） 摘 要： 流感是由流感病毒引起的一种严重影响人类生命健康的传染性疾病 。 神经氨酸酶是流感病毒表面 的一种重要糖蛋白， 在病毒的复制周期中起着关键作用， 是抗流感病毒合理药物设计的理想靶点 。自 2006 年 以来， 结构生物学研究发现了神经氨酸酶新的配体结合位点， 为新型神经氨酸酶抑制剂的设计提供了依据 。 本文综述了靶向于神经氨酸酶新结合位点的抑制剂的研究 。 关键词： 流感病毒； 神经氨酸酶； 新结合位点； 药物设计； 抑制剂 中图分类号： R914 文献标志码： A
Figure 2 Diagram of neuraminidase active sites［9］
S1 区 域 由 三 个 精 氨 酸 残 基 Arg118 、 Arg292 和 Arg371 组成， 为抑制剂带负电荷的基团 （ 如羧 基） 提供正电性环境和氢键作用。 S2 是由两个谷 氨酸 残 基 Glu119 和 Glu227 组 成 的 带 负 电 的 区 域。S3 包含一个由 Trp178 和 Ile222 的侧链组成 的小疏水区域和一个与之相近的由 Arg152 的侧 链和一分子结合水形成的极性区域。 S4 是一个 由 Ile222 和 Ala246 的侧链以及 Arg224 的疏水面 形成的疏 水 区 域。 S5 是 一 个 混 合 极 性 区 域， 由 Glu276 的羧基和 Ala246 的甲基组成。 Glu276 还 可以改变构象， 与 Ala246 一起在 S5 区域形成一 个疏水性的口袋。 Asp151 也是神经氨酸酶活性 中心一个重要的氨基酸残基， 它通过极化易断开 的糖苷键而在酶的催化过程中起着关键作用 。 A 型流感病毒的 9 个 NA 亚型根据其一级结
2
新型神经氨酸酶抑制剂
神经氨酸酶在流感病毒复制周期中的关键作
用及其活性中心在不同流感病毒亚型之间的高度 使其成为抗流感病毒药物设计的理想靶 保守性， 点。由于传统的神经氨酸酶抑制剂均基于第 2 组 第 1 组神经氨酸 神经氨酸酶的晶体结构设计得到， 酶 150空腔等结构的发现为基于结构合理设计新 型神经氨酸酶抑制剂（ 特别是第 1 组神经氨酸酶选
［4 ］
。近年来， 高致病性 H5N1 禽流感疫情的不 。
断发生也引发了人们对其可能引发大流行的 担忧
［2 ］
流感病毒是流感的致病因子， 它是单股负链 的 RNA 病毒， 属于正黏病毒科。根据其基质蛋白 B、 和核蛋白的抗原性不同， 流感病毒可以分为 A、 C 三个不同的亚型。A 型流感病毒是对人类危害 最大 的 一 种 亚 型， 根据它的两种主要表面糖蛋 — —血凝素（ HA ） 和神经氨酸酶 （ NA ） 的抗原 白— A 型流感病毒可以进一步分为 16 个 HA 性不同， 亚型和 9 个 NA 亚型。 流感疫苗能够有效地预防流感， 但是流感疫
［1 ］
苗保护作用的强弱取决于疫苗病毒株和流行的病 以及接种者的年龄和身 毒株之间的抗原匹配度， 体健康状况
［3 ］
。在现有的条件下， 要精确的预测
即将流行的流感病毒病原体是很困难的， 而当某 要在其传播之 种新型高致病性病毒亚型出现时， 前将其及时发现并生产出相应的疫苗， 更是十分 困难。此外， 流感疫苗还有生产周期较长和对部 分特殊人群保护作用有限等缺点， 在很大程度上 也突出了抗流感病毒药物对防治 限制了其应用， 流感的不可或缺性。 目前已有两类药物在临床上用于流感的治 疗， 一类是 M2 离子通道抑制剂， 另一类是神经氨 酸酶抑制剂。M2 离子通道抑制剂包括金刚烷胺 （ 1 ） 和金刚乙胺（ 2 ） （ 图 1 ） ， 该类药物很早之前就 已经用于流感的治疗， 但是它们只对 A 型流感病 毒感染有效。而且它们的应用还会造成耐药病毒 以及严重的中枢神经系统副作 株的 快 速 出 现， 用
作为一种急性呼吸道传染疾病， 流行性感冒 （ 流感） 一直以来都严重影响着人类的生命健康。 据世界卫生组织的统计， 季节性流感的流行每年 并导致 25 ～ 都会造成 300 ～ 500 万例严重病例， 50 万人死亡。 流感世界范围的大流行更是会带 来灾难性的后果。20 世纪曾爆发过几次流感的 大流行， 其中最严重的是 1918 ～ 1919 年的“西班 ， 共 造 成 2000 ～ 5000 万 人 死 亡。 2009 牙流感 ” 年， 一种新型的 H1N1 猪流感更是在墨西哥爆发， 并在全球范围内迅速蔓延。同年 6 月世界卫生组 织宣布将流感大流行的警戒级别由 5 级提升为 6 级， 标志 着 流 感 大 流 行 的 开 始。 直 到 2010 年 8 月， 世界卫生组织才宣布这次流感大流行的结 束
［5 ］
。 当前临床使用的神
收稿日期： 2012 － 08 － 30 30873133 ） ； 教育部博士点基金项 基金项目： 重大国际合作项目（ 30910103908 ） ； 国家自然科学基金项目（ 81102320 ， 20110131120037 ） 目（ 20110131130005 ， Tel： 15954916615 ； * 通讯作者： 刘新泳（ 1963 － ） ， 作者简介： 蒋鑫（ 1986 － ） ， 男（ 汉族） ， 山东济宁人， 硕士， 男（ 汉 族） ， 山东青岛人， 博士， 教授， 博士生导师， 从事抗病毒、 抗心脑血管疾病药物的设计 、 合成与活性研究， Email： xinyongl@ sdu. edu. cn， Tel： （ 0531 ） 88380270 ， Fax ： （ 0531 ） 88382548 。
第2 期
蒋 鑫等： 靶向于流感病毒神经氨酸酶新位点的抑制剂研究进展
143
N4 、 构可以分为两组： 第 1 组神经氨酸酶包括 N1 、 N5 和 N8 亚型； 第 2 组神经氨酸酶包括 N2 、 N3 、 N6 、 N7 和 N9 亚型。 在 2006 年 之 前 ， 只有第 2 组的 N2 亚型 和 N9 亚 型 的 晶 体 结 构 被 解 析 出 Russell 等［10］ 发 表 了 第 1 组 的 来 。2006 年 ， N1 、 N4 和 N8 亚型的晶体结构 。 这 3 种亚型的 但 是， 当把这 3 种亚型的 活性中心 是 相 同 的 ， 活性中心 与 第 2 组 神 经 氨 酸 酶 的 活 性 中 心 比 较时 ， 他们发现这 两 组 神 经 氨 酸 酶 活 性 中 心 的 结构有明显不同 。 这两组神经氨酸酶活性中心结构的不同主要 体现在 150环（ 147 ～ 152 位氨基酸残基 ） 和 150空腔 上。 如 图 3 所 示， 第 1 组神经氨酸酶的 Val149 与第 2 组神经氨酸酶的 Ile149 有大约 7 的距离， 并且 Val149 的疏水侧链指向活性中心之 外， 而 Ile149 的疏水侧链指向活性中心之内。 两 组神经氨酸酶的 151 位都是一个天冬氨酸残基， 但两组神经氨酸酶 Asp151 侧链的位置有 1. 5 的不同。与 Asp151 邻近的 Glu119 在两组酶之间 具有不同的构象， 第 2 组神经氨酸酶的 Glu119 与 Arg156 形成了一个氢键， 而第 1 组酶 Glu119 的羧 基则指向近于相反的方向。
Fra Baidu bibliotek
酸残基组成， 其中 8 个高度保守的氨基酸残基直 接与底物发生作用， 参与催化过程。 而其他氨基 酸残基则具有维持酶活性中心空间构象的作 ［7 － 8 ］ 。2003 年， Stoll 等［9］建立了神经氨酸酶活 用 性中心与抑制剂的结合模型（ 图 2 ） ， 根据该模型， 5 神经氨酸酶的活性中心可以分为 个结合区域 （ S1 ～ S5 ） 。
Figure 1
Currently available antiinfluenza drugs
1
1. 1
神经氨酸酶的新配体结合位点
神经氨酸酶的结构与功能 神经氨酸酶 （ 又称唾液酸酶 ） 是流感病毒表 是由 4 个相同的亚基组 面一种蘑菇状的糖蛋白，
成的四聚体。每个亚基都由一个 6 叶片螺旋桨状 “叶片 ” 的结构组成， 而每个 又是由 4 个反平行的 β 折叠片层组成。酶的活性中心位于每个亚基中 ［6 ］ 央的一个较深的口袋内 。 神经氨酸酶是一种糖苷水解酶， 在流感病毒 的生命周期中起着非常重要的作用。 首先， 神经 氨酸酶通过水解其底物唾液酸 （ SA ） 与细胞表面 糖蛋白之间的糖苷键， 促进病毒在上呼吸道的传 播和新生成的子代病毒从宿主细胞表面的释放 ， 进而感染新的细胞。 其次， 神经氨酸酶还可以清 除掉新装配的病毒表面的唾液酸残基， 从而防止 病毒之间通过血凝素和唾液酸之间的相互作用而 发生聚集。 1. 2 神经氨酸酶的活性中心及其新结合位点 神经氨酸酶的活性中心由 18 个保守的氨基
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中国药物化学杂志
第 23 卷
经氨酸酶抑制剂主要是 1999 年 FDA 批准上市的 扎那米韦（ 3 ） 和奥司他韦 （ 4 ） （ 图 1 ） 。此外， 还有 最近在日本和韩国上市的帕拉米韦 （ 5 ） 以及在日
本上市的拉尼米韦 （ 6 ） （ 图 1 ） 。 当前， 以神经氨 酸酶为靶点的新型抑制剂研究是抗流感药物研发 领域的一大热点。
。因此， 这类药物已不再是流感治疗的一线
药物。 神经氨酸酶抑制剂是一类最近开发的抗流感 病毒药物。与 M2 离子通道抑制剂不同， 这类药 物对 A 型和 B 型流感病毒引起的流感均有效。 神经氨酸酶抑制剂因其具有较高的疗效、 较好的 是抗流感病 安全性和较低水平的耐药性等优点， 毒药物研发的重大突破
Figure 3
Comparison of the active sites of N1 and N9 NAs［10］
剂进行结构修饰以靶向新的结合位点； 2） 通过基于 结构的虚拟筛选技术发现新化学分子。 2. 1 对现有抑制剂进行结构修饰以靶向新的结
象与奥司他韦结合， 在经过一个相对缓慢的构象 变化之后， 最后以 150环的“关闭 ” 构象与奥司他 “开放” 韦结合。150环在 构象时的能量低于其在 “关闭” 构象时的能量。 而第 2 组神经氨酸酶一 “关闭” 直保持 150环 的构象。 Amaro 等［11］ 发现 通过分子动力学模拟研究， 150环比在晶体结构中观察到的更具有柔性， 它 能够打开得更宽。这个过程通常与相邻 430环向 外的运动同时进行， 这使酶的活性中心明显扩大。 Landon 等［12］应用分子动力学方法和计算溶 剂映射分析法， 在 150环和 430环区域发现了新 “热点” 区域。 这些“热点 ” 区域可以用来设计 的 具有更高亲和力的新型神经氨酸酶抑制剂 。 Wang 等［13］ 最 近 解 析 了 N5 亚 型 的 晶 体 结 构， 并且 发 现 N5 亚 型 的 神 经 氨 酸 酶 也 有 一 个 150空腔 。 与第 1 组神经氨酸酶的其他 亚 型 相 N5 的 150比， 空腔更大 ， 这主要是因为 N5 亚型 具有更大的 150环 。 和第 1 组神经氨酸酶的其 N5 亚型的 150他亚型相同 ， 环在与抑制剂结合 后也关闭 。
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中 国 药 物 化 学 杂 志 Chinese Journal of M edicinal Chemistry
Vol. 23 No. 2 p． 141 Apr. 2013 Sum 112
2013 年 4 月 总 112 期
文章编号： 1005 － 0108 （ 2013 ） 02 － 0141 － 07
［14 ］
以上 150环结构的不同使第 1 组神经氨酸酶 的活性中心附近出现了一个较大的空腔 （ 150空 而第 2 组 神 经 氨 酸 酶 则 不 存 在 这 个 空 腔。 腔） ， 1505 的宽度和 5 空腔大约有 10 的长度、 的深度。第 1 组神经氨酸酶的 Asp151 和 Glu119 特定位置不仅使该组酶活性中心的宽度增加了 5 ， 而且使酶的活性中心能与 150空腔相通。 当与奥司他韦等抑制剂结合时， 第 1 组神经 “开放” “关闭” 氨酸酶的 150环存在 和 两种构象。 第 1 组神经氨酸酶开始时以 150环的“开放 ” 构
靶向于流感病毒神经氨酸酶新位点的抑制剂研究进展
蒋 鑫， 展 鹏， 刘新泳
*
（ 山东大学 药学院 药物化学研究所， 山东 济南 250012 ） 摘 要： 流感是由流感病毒引起的一种严重影响人类生命健康的传染性疾病 。 神经氨酸酶是流感病毒表面 的一种重要糖蛋白， 在病毒的复制周期中起着关键作用， 是抗流感病毒合理药物设计的理想靶点 。自 2006 年 以来， 结构生物学研究发现了神经氨酸酶新的配体结合位点， 为新型神经氨酸酶抑制剂的设计提供了依据 。 本文综述了靶向于神经氨酸酶新结合位点的抑制剂的研究 。 关键词： 流感病毒； 神经氨酸酶； 新结合位点； 药物设计； 抑制剂 中图分类号： R914 文献标志码： A
Figure 2 Diagram of neuraminidase active sites［9］
S1 区 域 由 三 个 精 氨 酸 残 基 Arg118 、 Arg292 和 Arg371 组成， 为抑制剂带负电荷的基团 （ 如羧 基） 提供正电性环境和氢键作用。 S2 是由两个谷 氨酸 残 基 Glu119 和 Glu227 组 成 的 带 负 电 的 区 域。S3 包含一个由 Trp178 和 Ile222 的侧链组成 的小疏水区域和一个与之相近的由 Arg152 的侧 链和一分子结合水形成的极性区域。 S4 是一个 由 Ile222 和 Ala246 的侧链以及 Arg224 的疏水面 形成的疏 水 区 域。 S5 是 一 个 混 合 极 性 区 域， 由 Glu276 的羧基和 Ala246 的甲基组成。 Glu276 还 可以改变构象， 与 Ala246 一起在 S5 区域形成一 个疏水性的口袋。 Asp151 也是神经氨酸酶活性 中心一个重要的氨基酸残基， 它通过极化易断开 的糖苷键而在酶的催化过程中起着关键作用 。 A 型流感病毒的 9 个 NA 亚型根据其一级结
2
新型神经氨酸酶抑制剂
神经氨酸酶在流感病毒复制周期中的关键作
用及其活性中心在不同流感病毒亚型之间的高度 使其成为抗流感病毒药物设计的理想靶 保守性， 点。由于传统的神经氨酸酶抑制剂均基于第 2 组 第 1 组神经氨酸 神经氨酸酶的晶体结构设计得到， 酶 150空腔等结构的发现为基于结构合理设计新 型神经氨酸酶抑制剂（ 特别是第 1 组神经氨酸酶选
［4 ］
。近年来， 高致病性 H5N1 禽流感疫情的不 。
断发生也引发了人们对其可能引发大流行的 担忧
［2 ］
流感病毒是流感的致病因子， 它是单股负链 的 RNA 病毒， 属于正黏病毒科。根据其基质蛋白 B、 和核蛋白的抗原性不同， 流感病毒可以分为 A、 C 三个不同的亚型。A 型流感病毒是对人类危害 最大 的 一 种 亚 型， 根据它的两种主要表面糖蛋 — —血凝素（ HA ） 和神经氨酸酶 （ NA ） 的抗原 白— A 型流感病毒可以进一步分为 16 个 HA 性不同， 亚型和 9 个 NA 亚型。 流感疫苗能够有效地预防流感， 但是流感疫
［1 ］
苗保护作用的强弱取决于疫苗病毒株和流行的病 以及接种者的年龄和身 毒株之间的抗原匹配度， 体健康状况
［3 ］
。在现有的条件下， 要精确的预测
即将流行的流感病毒病原体是很困难的， 而当某 要在其传播之 种新型高致病性病毒亚型出现时， 前将其及时发现并生产出相应的疫苗， 更是十分 困难。此外， 流感疫苗还有生产周期较长和对部 分特殊人群保护作用有限等缺点， 在很大程度上 也突出了抗流感病毒药物对防治 限制了其应用， 流感的不可或缺性。 目前已有两类药物在临床上用于流感的治 疗， 一类是 M2 离子通道抑制剂， 另一类是神经氨 酸酶抑制剂。M2 离子通道抑制剂包括金刚烷胺 （ 1 ） 和金刚乙胺（ 2 ） （ 图 1 ） ， 该类药物很早之前就 已经用于流感的治疗， 但是它们只对 A 型流感病 毒感染有效。而且它们的应用还会造成耐药病毒 以及严重的中枢神经系统副作 株的 快 速 出 现， 用
作为一种急性呼吸道传染疾病， 流行性感冒 （ 流感） 一直以来都严重影响着人类的生命健康。 据世界卫生组织的统计， 季节性流感的流行每年 并导致 25 ～ 都会造成 300 ～ 500 万例严重病例， 50 万人死亡。 流感世界范围的大流行更是会带 来灾难性的后果。20 世纪曾爆发过几次流感的 大流行， 其中最严重的是 1918 ～ 1919 年的“西班 ， 共 造 成 2000 ～ 5000 万 人 死 亡。 2009 牙流感 ” 年， 一种新型的 H1N1 猪流感更是在墨西哥爆发， 并在全球范围内迅速蔓延。同年 6 月世界卫生组 织宣布将流感大流行的警戒级别由 5 级提升为 6 级， 标志 着 流 感 大 流 行 的 开 始。 直 到 2010 年 8 月， 世界卫生组织才宣布这次流感大流行的结 束
［5 ］
。 当前临床使用的神
收稿日期： 2012 － 08 － 30 30873133 ） ； 教育部博士点基金项 基金项目： 重大国际合作项目（ 30910103908 ） ； 国家自然科学基金项目（ 81102320 ， 20110131120037 ） 目（ 20110131130005 ， Tel： 15954916615 ； * 通讯作者： 刘新泳（ 1963 － ） ， 作者简介： 蒋鑫（ 1986 － ） ， 男（ 汉族） ， 山东济宁人， 硕士， 男（ 汉 族） ， 山东青岛人， 博士， 教授， 博士生导师， 从事抗病毒、 抗心脑血管疾病药物的设计 、 合成与活性研究， Email： xinyongl@ sdu. edu. cn， Tel： （ 0531 ） 88380270 ， Fax ： （ 0531 ） 88382548 。
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蒋 鑫等： 靶向于流感病毒神经氨酸酶新位点的抑制剂研究进展
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N4 、 构可以分为两组： 第 1 组神经氨酸酶包括 N1 、 N5 和 N8 亚型； 第 2 组神经氨酸酶包括 N2 、 N3 、 N6 、 N7 和 N9 亚型。 在 2006 年 之 前 ， 只有第 2 组的 N2 亚型 和 N9 亚 型 的 晶 体 结 构 被 解 析 出 Russell 等［10］ 发 表 了 第 1 组 的 来 。2006 年 ， N1 、 N4 和 N8 亚型的晶体结构 。 这 3 种亚型的 但 是， 当把这 3 种亚型的 活性中心 是 相 同 的 ， 活性中心 与 第 2 组 神 经 氨 酸 酶 的 活 性 中 心 比 较时 ， 他们发现这 两 组 神 经 氨 酸 酶 活 性 中 心 的 结构有明显不同 。 这两组神经氨酸酶活性中心结构的不同主要 体现在 150环（ 147 ～ 152 位氨基酸残基 ） 和 150空腔 上。 如 图 3 所 示， 第 1 组神经氨酸酶的 Val149 与第 2 组神经氨酸酶的 Ile149 有大约 7 的距离， 并且 Val149 的疏水侧链指向活性中心之 外， 而 Ile149 的疏水侧链指向活性中心之内。 两 组神经氨酸酶的 151 位都是一个天冬氨酸残基， 但两组神经氨酸酶 Asp151 侧链的位置有 1. 5 的不同。与 Asp151 邻近的 Glu119 在两组酶之间 具有不同的构象， 第 2 组神经氨酸酶的 Glu119 与 Arg156 形成了一个氢键， 而第 1 组酶 Glu119 的羧 基则指向近于相反的方向。
Fra Baidu bibliotek
酸残基组成， 其中 8 个高度保守的氨基酸残基直 接与底物发生作用， 参与催化过程。 而其他氨基 酸残基则具有维持酶活性中心空间构象的作 ［7 － 8 ］ 。2003 年， Stoll 等［9］建立了神经氨酸酶活 用 性中心与抑制剂的结合模型（ 图 2 ） ， 根据该模型， 5 神经氨酸酶的活性中心可以分为 个结合区域 （ S1 ～ S5 ） 。
Figure 1
Currently available antiinfluenza drugs
1
1. 1
神经氨酸酶的新配体结合位点
神经氨酸酶的结构与功能 神经氨酸酶 （ 又称唾液酸酶 ） 是流感病毒表 是由 4 个相同的亚基组 面一种蘑菇状的糖蛋白，
成的四聚体。每个亚基都由一个 6 叶片螺旋桨状 “叶片 ” 的结构组成， 而每个 又是由 4 个反平行的 β 折叠片层组成。酶的活性中心位于每个亚基中 ［6 ］ 央的一个较深的口袋内 。 神经氨酸酶是一种糖苷水解酶， 在流感病毒 的生命周期中起着非常重要的作用。 首先， 神经 氨酸酶通过水解其底物唾液酸 （ SA ） 与细胞表面 糖蛋白之间的糖苷键， 促进病毒在上呼吸道的传 播和新生成的子代病毒从宿主细胞表面的释放 ， 进而感染新的细胞。 其次， 神经氨酸酶还可以清 除掉新装配的病毒表面的唾液酸残基， 从而防止 病毒之间通过血凝素和唾液酸之间的相互作用而 发生聚集。 1. 2 神经氨酸酶的活性中心及其新结合位点 神经氨酸酶的活性中心由 18 个保守的氨基
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中国药物化学杂志
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经氨酸酶抑制剂主要是 1999 年 FDA 批准上市的 扎那米韦（ 3 ） 和奥司他韦 （ 4 ） （ 图 1 ） 。此外， 还有 最近在日本和韩国上市的帕拉米韦 （ 5 ） 以及在日
本上市的拉尼米韦 （ 6 ） （ 图 1 ） 。 当前， 以神经氨 酸酶为靶点的新型抑制剂研究是抗流感药物研发 领域的一大热点。
。因此， 这类药物已不再是流感治疗的一线
药物。 神经氨酸酶抑制剂是一类最近开发的抗流感 病毒药物。与 M2 离子通道抑制剂不同， 这类药 物对 A 型和 B 型流感病毒引起的流感均有效。 神经氨酸酶抑制剂因其具有较高的疗效、 较好的 是抗流感病 安全性和较低水平的耐药性等优点， 毒药物研发的重大突破