靶向制剂概述

分类介绍
⑴被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂；
⑶物理化学靶向制剂。
TODDS
（一）被动靶向制剂
TODDS 分类介绍
是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等 作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中 制成各种类型的、 可被不同器官(组织、细胞)阻留或摄取的 胶体或混悬微粒制剂。
（一）被动靶向制剂
主动靶向制剂与细胞膜受体的结合
靶向制剂的设计
3 物理化学靶向 磁
是用某些物理化学方法 将药物传输到特定部位 而达到靶向；
温度
pH
靶向制剂的载体
大分子连接物(macromolecular conjugates) liposomes Microparticles systems polymeric nanoparticle block copolymer micelle dendrimer（树突体）
通过正常的生理过程运
送至肝、脾、肺等器官；
靶向制剂的设计
2 主动靶向 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制剂的设计
2 主动靶向
是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 其上连接有特殊的配体， 使其能够与靶细胞的受体结合；
Cell
Microparticles
主动靶向制剂与靶细胞受体的结合
将药物通过与单克隆抗体交联 对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶
向作用的前体药物
是目前TDDS的重要研究思路。
所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，
达到高效低毒的治疗效果。
TODDS 优点
TODDS 多为微粒物。由于人体内物理和生理作用能
将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等
部位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且
能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效。
定位浓集
靶向作用
二、TODDS的作源自文库特点
为何靶向制剂
具有这些特点？
原因分析
二、TODDS的作用特点
大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、
组织或器官摄取，自由地分布于体内，而不是定 向分布于其药理学的受体。这主要是由于体内对
药物存在巨大屏障。
二、TODDS的作用特点
原因分析
口服给药要受到两种效应的影响，即胃肠道上皮
迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是
TODDS 分类介绍
Liposomes
Micro-
emulsions
Microspheres Nanoparticles
表1 临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药物 载体 靶部位 阿霉素 脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 直肠癌或多发性骨髓 淀粉微球 直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯纳米球 肝细胞瘤 平阳霉素 W／O乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤 脂质体 大脑神经蚀质瘤 顺 铂 白蛋白微球 肝肉瘤 氟尿嘧啶 EC微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉微球 肝癌 丝裂霉素 淀粉微球 直肠癌、肝癌 白蛋白微球 肝癌 EC微囊 乳腺癌,宫颈癌,胃癌、肝癌
有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。
二、TODDS的作用特点
原因分析
要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统
的药物浓度，这就必须增加剂量但同时也增大了
药物的毒副作用。特别是对于抗癌药物，在杀灭 癌细胞的同时也杀灭大量正常细胞，因此毒副作 用大，病人的顺从性也差。
二、TODDS的作用特点
磁性靶向制剂
物理化学靶向制剂包括
栓塞靶向制剂
热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂
二、TODDS的作用特点
TODDS可提高药品的
患
者 顺 从 性
安全性 有效性 可靠性
二、TODDS的作用特点
TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：
药剂学方面的稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)； 药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。
被动靶向制剂的体内靶向性
除粒径外，微粒表面的性质
如 荷电性 疏水性 表面张力等 对药物的体内分布也起着重要作用。
TODDS 分类介绍
一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；
表面带正电荷的微粒已被肺摄取。
（二）主动靶向制剂
TODDS 分类介绍
是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向 地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。 主动靶向制剂包括：
细胞中酶系的降解、代谢及肝中各酶系的生物代 谢。许多药物很大一部分因首过效应而代谢失活， 如多肽、蛋白类药物、 β- 受体阻滞剂等。为获得
良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改为注
射等其它途径给药。
二、TODDS的作用特点
原因分析
由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分
布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同 蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只
被动靶向制剂的体内靶向性
TODDS 分类介绍
被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于 微粒的粒径大小。
通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；
小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取； 大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方 式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。
TODDS
药物-糖蛋白受体结合物 药物-抗体结合物 白蛋白微球 明胶微球 乙基纤维素微球 白蛋白纳米粒 聚乳酸纳米粒等
一、TODDS的分类
1. 从药物到达的部位讲， TDDS可分为三级：
⑴ 第一级指到达特定的器官或组织；
⑵ 第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿
瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细
理想的TODDS应具备
控制释药 载体无毒且可生物降解
安全可靠
缓释效果
三、靶向制剂的质量评价
靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价: 1. 相对摄取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰浓度比 （Ce ）
1．相对摄取率(re) re=(AUCi)p／(AUCi)s 式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或
第十二章
靶向制剂
Target-oriented Preparations
药剂教研室
张娜
本章要求
掌握靶向制剂的基本概念和设计基础 学习靶向制剂的分类 掌握脂质体的基本概念、原理与制备方法、质 量标准，了解脂质体制剂的发展方向。 掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳 米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方 法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。 主动靶向和被动靶向的区别，各有何种靶向手 段
微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内， 通常在微粒核心。 和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围 环境分离，保护药物避免酶的降解。 由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种 类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。
脂质体
脂质体（liposomes）
是将药物包封于
类脂质双分子层内
因此，将药物制成TODDS，即 能特异性的到达靶区 提高药效
原因分析
降低毒副作用
TODDS
最突出的特点是能将治疗药物最大限度地
运送到靶区，
优点
使治疗药物在靶区浓度
超出传统制剂的数倍乃至数百倍，
治疗效果明显提高。
TODDS 优点
其次,由于药物的正常组织分布量 较传统制剂减少，
胶团中心可包裹疏水药物，
其亲水性外壳可使胶团分散于水中。
树突体
树突体（Dendrimer）是一类新兴的微粒给药系统，是 合成的多分枝的单分散性大分子。 当其分子量增加到一定程度时可 形成球状，其中心空穴 可包裹药物，其外壳的多分枝
可作为主动靶向因子的连接点。
树突体
树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接 的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。
Introduction
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂 是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃 肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
target-oriented drug delivery system
TODDS 分类介绍
其他化学物质修饰后， 能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位
前体药物 (Prodrugs)
将药物修饰成前体药物， 也能通过在体内特定靶区 激活而发挥作用。
TODDS 分类介绍
（三）物理化学靶向制剂
TODDS 分类介绍
采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效的制剂。
TODDS
1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。 瑞典已有淀粉微球的商品出售。 1984年日本成功研制出TODDS药物，现已上市。
TODDS
我国于20世纪80年代开始 TODDS的研究
在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研 究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产 上市。 我国TODDS的研究方向
药物制剂 te 值与药物溶液的 te 值相比，说明药物制剂
靶向性增强的倍数。
3．峰浓度比(Ce) Ce=(Cmax)p／(Cmax)s 式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表
明药物制剂改变药物分布的效果
Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。
四、靶向制剂的发展趋势
TDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。
是本世纪后期医药学领域的一个热门课题； 是一种安全高效的药物传递途径和技术； 是促进药物临床应用的关键 , 已取得了可喜的
成果。
TODDS 诞生于 20 世纪 70 年代，早期 TODDS 主要
是针对癌症的治疗药物，
但随着研究的深入, TODDS已被引申到“运载”多
种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。
Modified liposomes 修饰的药物载体制剂 前体药物制剂 Modified micropaticles Modified nanoparticles
修饰的药物载体制剂
受体的配体； 修饰用配体
TODDS 分类介绍
单克隆抗体；
高分子物质（对某些化学物质敏感）
粒径小于4μm的 被动靶向载药微粒表面 经受体的配体、 单克隆抗体或
组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制
剂及药物溶液。
re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，
re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。
2．靶向效率(te) te= (AUC)靶／(AUC)非靶 式中： te 值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择 性。 te 值大于 1 表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选 择性；te值愈大，选择性愈强；
胞）；
⑶ 第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶
酶体）。
2. 从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类： ⑴被动靶向制剂； ⑵主动靶向制剂； ⑶物理化学靶向制剂。
TODDS
靶向制剂的设计
1 被动靶向 即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体 (microparticles drug delivery systems)
形成的微型泡囊。
聚合物纳米粒
聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）
由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，
粒径在10－1000 nm。
药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物分散在载体基质中称为纳米球。
嵌段共聚物胶团
嵌段共聚物胶团
（block copolymer micelle） 是球形、纳米化的两亲性 共聚物的超分子装载体， 粒径10－100 nm。
Main Contents
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节 第七节 第八节 Introduction 靶向制剂设计的生物学基础 Liposomes Nanoparticles Emulsion and microemulsion Microspheres Active target-oriented preparations physi-chemical target-oriented preparations
大分子连接物
大分子连接物(macromolecular conjugates)是指 药物与大分子载体共价连接。 常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人 血清白蛋白、单抗等。 药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。
Macromolecular conjugates
Microparticles drug delievey systems