达托霉素介绍PPT课件
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• 在对金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎的临床治疗中，达托霉素的治愈率与庆 大霉素或青霉素+万古霉素联用的标准疗法相当。2005年，FDA批准达托霉素治疗上述 适应证。
• 开展了评价达托霉素对社区获得性肺炎住院患者疗效的Ⅲ期临床试验，未发现其疗效优 于头孢曲松，因此不能作为治疗肺炎的药物(达托霉素在治疗肺内感染时由于表面活性剂 的存在而降低其疗效)。
• 达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式 • 第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲
脂尾不可逆地插入细胞膜中; • 第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通
道”的作用; • 第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道”
– 2003年，FDA批准：复杂皮肤和软组织感染 – 2005年，FDA批准：金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎 – 2007 年在中国开发和销售
• 目前尚未批准系统用药。
2019/11/19
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适应症进展
• 复杂皮肤和软组织感染(包括创伤感染、脓疮、感染性糖尿病和非糖尿病溃疡等)与标准 治疗法(万古霉素、苯唑西林或萘夫西林)疗效相当。2003年，FDA批准达托霉素治疗上 述适应证。
应主要是其对肠道菌群的影响所致。
• 罕见
– 速发过敏反应/超敏反应 – 肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK↑（＞1000或5倍）、肾功能↓，剂量相关 – 嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。 – 周围神经病变 – 国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长
禁忌：过敏
•分布：Vd（表观分布容积）=0.096L/KG；不透过血脑屏障（动物）。骨组织透过性差
• 对于复杂性尿路感染的Ⅲ期临床研究结果显示其与环丙沙星疗效相当，但是由于试验样 本过小而不具有统计意义，需要进行进一步的研究。
• 非FDA批准的适应症：脾脓肿、外科伤口感染、肝脓肿、急性骨髓炎、慢性骨 髓炎、糖尿病足感染、社区获得性的脓毒性关节炎
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3
药理作用
膜电位迅速去极化，抑 制蛋白、DNA、RNA合 成，造成细胞快速死亡
大量外流,因而细菌细胞迅速除极,继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋 白质的能力,导致细菌死亡。
• 虽然细菌被杀死,但并未溶菌,因此引起炎性反应的活性最小。 • 达托霉素的杀菌作用速度快且具浓度依赖性。 • 由于其独特的作用机制,使其与其他抗生素无交叉耐药性。 • 对生长期和稳定期的细菌均有杀菌作用。
• 注意：
蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存 在大大降低了达托霉素的疗效。
– MRSA和VRSA的耐药机制是兼容的，这2种强大的耐药机制组合使万古霉素在将来也可能 会被淘汰。
– 达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50 mg／L(为在人 血清中的正常浓度)时达到最大抗菌活性。注意血钙正常。
妊娠分级： B级
哺乳：
慎用
药物过量：透析可清除 血透：4小时可清除15%，高通量透析会增加清除量 腹透：48h可消除11%
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说明书 7
复杂性皮肤感染 不良反应发生率＞2%不良反应金黄色葡萄球源自血症/心内膜炎 不良反应发生率＞5%
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说明书 8
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达托霉素介绍
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达托霉素
• 属于环状脂肽抗生素，分子式1620.67。玫瑰孢链霉菌+正癸酸 • 20世纪80年代末由美国礼来公司发现。1997年cubist制药
公司从礼来公司获得了达托霉素的全球独家开发、生产及 销售权。经过6年的研发，2003年美国FDA相继批准了达托 霉素注射剂（商品名: Cubicin 克必信）。
肝功能不全：4mg/kg qd（ABX指南）
例：90kg 感染心内膜炎菌血症（MRSA）患者，男，27岁，肾功能正常。
6×90=540mg
2019/11/19
实际给药：500mg qd + 50ml NS ivgtt （30min）
说明书 6
不良反应
• 最常见：为胃肠道紊乱、注射部位反应、发热、头痛、失眠、晕眩和皮疹等。胃肠道反
2019/11/19
从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期· 5
用法
• 规格：0.5g （1780元/支，非中标药物，自费） • 用法：
– 0.5g+10ml NS 静脉注射（ 2分钟） – 0.5g+50ml NS ivgtt（30分钟） • 剂量：
说明书适应症
– 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株
– 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌
• 体内活性:
– 艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍
– MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素
– 金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效
– 肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好
– 肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的
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从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期· 4
抗菌活性
• 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。
– 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE
– 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌
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药物相互作用
• 协同作用（体外研究） – 氨基糖苷类 – Β-内酰胺类药物 – 利福平
• 不是细胞色素P450的阻滞剂或诱导剂
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药代动力学
•线性代谢 •非时间依赖性 •3天达稳态波谷浓度
•动物研究口服吸收差
•Cmax（血药浓度峰值）：58mcg/ml,药时曲线下面积494mcg hr/ml
复杂性皮肤感染 金黄色葡萄球菌菌血症及伴 发的右侧感染性心内膜炎
正常剂量（＞ 肾功能不全（＜30ml/min，
30ml/min） 包括血液透析和CAPD）* *
4mg/kg·24h 7-14天
4mg/kg·48h
6mg/kg·24h 2-6周*
6mg/kg·48h
* 超过28天安全性数据有限 * * 如可能，应在血液透析后再给予本品
• 开展了评价达托霉素对社区获得性肺炎住院患者疗效的Ⅲ期临床试验，未发现其疗效优 于头孢曲松，因此不能作为治疗肺炎的药物(达托霉素在治疗肺内感染时由于表面活性剂 的存在而降低其疗效)。
• 达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式 • 第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲
脂尾不可逆地插入细胞膜中; • 第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通
道”的作用; • 第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道”
– 2003年，FDA批准：复杂皮肤和软组织感染 – 2005年，FDA批准：金黄色葡萄球菌感染的菌血症和心内膜炎 – 2007 年在中国开发和销售
• 目前尚未批准系统用药。
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适应症进展
• 复杂皮肤和软组织感染(包括创伤感染、脓疮、感染性糖尿病和非糖尿病溃疡等)与标准 治疗法(万古霉素、苯唑西林或萘夫西林)疗效相当。2003年，FDA批准达托霉素治疗上 述适应证。
应主要是其对肠道菌群的影响所致。
• 罕见
– 速发过敏反应/超敏反应 – 肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK↑（＞1000或5倍）、肾功能↓，剂量相关 – 嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。 – 周围神经病变 – 国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长
禁忌：过敏
•分布：Vd（表观分布容积）=0.096L/KG；不透过血脑屏障（动物）。骨组织透过性差
• 对于复杂性尿路感染的Ⅲ期临床研究结果显示其与环丙沙星疗效相当，但是由于试验样 本过小而不具有统计意义，需要进行进一步的研究。
• 非FDA批准的适应症：脾脓肿、外科伤口感染、肝脓肿、急性骨髓炎、慢性骨 髓炎、糖尿病足感染、社区获得性的脓毒性关节炎
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药理作用
膜电位迅速去极化，抑 制蛋白、DNA、RNA合 成，造成细胞快速死亡
大量外流,因而细菌细胞迅速除极,继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋 白质的能力,导致细菌死亡。
• 虽然细菌被杀死,但并未溶菌,因此引起炎性反应的活性最小。 • 达托霉素的杀菌作用速度快且具浓度依赖性。 • 由于其独特的作用机制,使其与其他抗生素无交叉耐药性。 • 对生长期和稳定期的细菌均有杀菌作用。
• 注意：
蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂，它们的存 在大大降低了达托霉素的疗效。
– MRSA和VRSA的耐药机制是兼容的，这2种强大的耐药机制组合使万古霉素在将来也可能 会被淘汰。
– 达托霉素在无钙离子的条件下几乎不具有抗菌活性，而在钙离子浓度为50 mg／L(为在人 血清中的正常浓度)时达到最大抗菌活性。注意血钙正常。
妊娠分级： B级
哺乳：
慎用
药物过量：透析可清除 血透：4小时可清除15%，高通量透析会增加清除量 腹透：48h可消除11%
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说明书 7
复杂性皮肤感染 不良反应发生率＞2%不良反应金黄色葡萄球源自血症/心内膜炎 不良反应发生率＞5%
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说明书 8
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达托霉素介绍
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达托霉素
• 属于环状脂肽抗生素，分子式1620.67。玫瑰孢链霉菌+正癸酸 • 20世纪80年代末由美国礼来公司发现。1997年cubist制药
公司从礼来公司获得了达托霉素的全球独家开发、生产及 销售权。经过6年的研发，2003年美国FDA相继批准了达托 霉素注射剂（商品名: Cubicin 克必信）。
肝功能不全：4mg/kg qd（ABX指南）
例：90kg 感染心内膜炎菌血症（MRSA）患者，男，27岁，肾功能正常。
6×90=540mg
2019/11/19
实际给药：500mg qd + 50ml NS ivgtt （30min）
说明书 6
不良反应
• 最常见：为胃肠道紊乱、注射部位反应、发热、头痛、失眠、晕眩和皮疹等。胃肠道反
2019/11/19
从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期· 5
用法
• 规格：0.5g （1780元/支，非中标药物，自费） • 用法：
– 0.5g+10ml NS 静脉注射（ 2分钟） – 0.5g+50ml NS ivgtt（30分钟） • 剂量：
说明书适应症
– 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株
– 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌
• 体内活性:
– 艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍
– MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素
– 金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效
– 肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好
– 肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的
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从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009年第30卷第2期· 4
抗菌活性
• 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。
– 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE
– 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌
9
药物相互作用
• 协同作用（体外研究） – 氨基糖苷类 – Β-内酰胺类药物 – 利福平
• 不是细胞色素P450的阻滞剂或诱导剂
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药代动力学
•线性代谢 •非时间依赖性 •3天达稳态波谷浓度
•动物研究口服吸收差
•Cmax（血药浓度峰值）：58mcg/ml,药时曲线下面积494mcg hr/ml
复杂性皮肤感染 金黄色葡萄球菌菌血症及伴 发的右侧感染性心内膜炎
正常剂量（＞ 肾功能不全（＜30ml/min，
30ml/min） 包括血液透析和CAPD）* *
4mg/kg·24h 7-14天
4mg/kg·48h
6mg/kg·24h 2-6周*
6mg/kg·48h
* 超过28天安全性数据有限 * * 如可能，应在血液透析后再给予本品