辛伐他汀的药理作用及临床新用途｜辛伐他丁为什么晚上吃.doc

辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，临床主要用于治疗高胆固醇和高甘油三酯血症。1988年该

药首先在瑞典上市，1995年已在70多个国家广泛应用。近年来发现除调血脂作用外，它还具有其他方面的作用，如抗氧化、抗炎、抑制细胞增殖、促进骨合成代谢、治疗心衰等作用。

药理作用

降脂作用辛伐他汀通过竞争性抑制HMG-COA还原酶，使内源性胆固醇合成减少，从而使血浆Ch浓度降低；同时还能较大幅度地降低血浆Ch和LDL-Ch的水平。辛伐他汀中度降低血浆甘油三酯(TG)，不同程度升高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)。

抗氧化作用各种他汀类药物都具有清除氧自由基能力，其清除氧自由基的能力呈剂量依赖性。辛伐他汀的抗氧化作用可能是通过降低类异戊二烯(isoprenoid)的生物合成来降低自由基的产生。

抗炎作用辛伐他汀通过抑制一些黏附分子的表达来发挥抗炎作用。另外，炎症反应在动脉粥样硬化的发生与发展过程中起着重要作用。最近，在脂质条纹和动脉粥样斑块内发现有C反应蛋白(CRP)存在，而C反应蛋白已被公认为是一种炎症敏感性反应指标。辛伐他汀可降低血清CRP水平，因此具有抗炎作用。

改善内皮功能Lefer[1]等动物实验发现，辛伐他汀能减轻小鼠脑缺血所致脑损伤和脑梗死灶范围，使脑血流量增加，改善因心肌缺血再灌注所致心肌收缩功能失调，降低中性粒细胞的浸润。其保护作用与其增强内皮NO产生有关。

抗血栓作用辛伐他汀能降低人血管平滑肌细胞和内皮细胞纤溶酶原激活物抑制物(PAI1)表达，增加组织型纤溶酶

原激活物(tPA)的表达，两者的净作用是增加血管壁的纤溶活性，减少血栓形成[2]。

抑制血管平滑肌细胞增殖作用辛伐他汀等他汀类药物具有抑制血管平滑肌细胞增殖及迁移，因此有利于斑块回缩及降低冠脉成形术后的再狭窄。

稳定动脉粥样硬化斑块他汀类通过几个不同方面发挥稳定斑块作用，从而减少冠脉事件。

此外辛伐他汀有抑制心肌肥大、抗骨质疏松作用。

临床新用途

防治冠心病和降低死亡率 1994年北欧一项大规模辛伐他汀生存研究(简称4S研究)，主要目的是观察辛伐他汀能否通过降低血胆固醇达到改善冠心病患者的生存率，降低冠脉事件，减少动脉硬化事件发生率以及长期治疗的安全性[3]。

纳入试验的为4 444例冠心病心绞痛或心肌梗死后患者，年龄35～70岁。采用随机、双盲安慰剂对照。其中辛伐他

汀组2 221例，安慰剂组2223例。基础TC5．5～8．0 mmol／L，TG≤2．5 mmol／L。辛伐他汀组口服剂量为20～40

mg／d(60％患者服20 mg／d，37％服40 mg／d)。随访时间为4．9～6．3年。结果：治疗1年后，72％患者达到TC的治疗

目标水平([5]对16个试验(如4S、MAAS、Woscop、CARE、KAPS等)回顾性分析了他汀类药物(辛伐他汀、洛伐他汀、普伐

他汀)对脑卒中的影响。报告总的结论是接受他汀类药物的病人与安慰剂相比发生脑卒中的危险降低29％，总死亡率降低了22％。证明了他汀类药物有效地降低了胆固醇，不仅减少冠心病的危险，而且降低脑卒中危险和总死亡率。

预防骨折Chan等[6]对美国6个地区的健康机构调查从1994～1997年间60岁以上妇女使用他汀类药物和对照研究。

在调整了年龄、性别、疾病及应用其他影响骨代谢和非他汀类降脂药物等多种影响因素后，在应用他汀类药物(辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀)，常规剂量，持续应用2年时间的妇女，有928例发生非病理性骨折(其中262例髋部骨折，196例肱骨骨折，152例远端胫骨骨折，65例椎骨骨折，253例腕部骨折)，较对照(2747例)降低50％。

Wang[7]等对6 110名大于65岁个体，调查分析，其中1 222例用调脂药，4 888例配对对照。结果：在用他汀类降脂

药6个月～3年的病人其髋骨骨折的危险比对照组降低71％，而非他汀类调脂药无此影响。总之，他汀类药物具有促进骨质生成作用，不仅可增加骨密度，还可修复骨组织显微结构。在防治骨折方面具有潜在价值，值得进一步通过严格的临床对照设计来验证。

治疗炎性关节病由于他汀类药物具有免疫调节活性，因而对炎性关节病有治疗作用。Leung[8]等进行的胶原诱导

关节炎动物模型的研究显示，低于降脂剂量的辛伐他汀有明显的预防和治疗关节炎作用。在关节炎发病前应用辛伐他汀，其关节发病率和关节炎指数亦较对照组显著减少。组织学显示，受累关节滑膜增生、炎性细胞浸润和骨糜烂程度均较对照组轻。

治疗心衰，降低房颤发病率美国2005年曾报道了28008例心衰患者，其中9 997例患者接受不同种类和不同剂量的他汀类药物(如洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀)治疗12个月，结果显示辛伐他汀和阿托伐他汀在40 mg和20 mg，可最

大幅度减少房颤的发生率。日本也曾观察了38例轻、中度慢性心衰患者，采用小剂量他汀类药物(如阿托伐他汀10 mg)治疗6个月，结果证明小剂量他汀类能显著改善慢性心衰患者的心功能。总之，他汀类药物能否成为心衰治疗的常规药物尚须进行大规模临床试验予以验证。

安全性评价

国内外大型临床研究证明，他汀类药物的安全性和耐受性较好，常规剂量使用不良反应发生率较低。不良反应主要

发生在皮肤、胃肠道、肝脏和肌肉组织，常见为皮肤瘙痒、恶心、腹痛、腹泻、便秘、头痛，此外还有肝功能异常等，严重的不良反应为肌痛和横纹肌溶解，此乃罕见。

2005年我国国家食品药品监督管理局对9种调脂药物进行安全性评价[18]，也公认辛伐他汀疗效确切，安全性好

，价格较廉。

用法与剂量

口服，常用剂量20～40 mg／d。对糖尿病、心梗和脑卒中等高危患者的起始剂量可调整为40 mg／d。

参考文献

1 Lefer AM，Campbell B，Shin YK，et a1．SimVaStatin perserves the ischemicreperfused myocardium in

normocholesterolemic rat hearts．Cirulation，1999，100(2)：178．

2 Ferro D， Basili S，Alessandric，et aI_Inhibiton of tissue factor mediatedthrombin generation bv

Simvastatin．Atherosclerosis，2000，149(I)：111．

3 Scandiavian simvastatin survival studyGroup．Randomised trial of Cholesterollowering in 4444

patients with coronaryheart disease．Lancet，1994，344：1383．

4 胡大一，他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展，中国医学论坛报，2003，29(22)：13

5 Hebert PR，Gaziano JM，Charles KC，et aLCholesterol lowering with statin Drugs，Risk of

stroke．and total mortality．JAMA．1997．278(4)：313．

6 Chan KA，Andrade SE，Boles M，et al．Inhibtion of hydroxymethylutarylcoenzyme Areductase and risk

of fracture amongolder women．Lancet，2000，355(9222)：2185

7 Wang PS,Solomon DH，Mogun H，et a1．HMG-CoA reductase inhibitors and therisk of hip fractures in

elderly patients．JAMA，2001，283(24)：3211．

8 朱剑，他汀类降脂药物的抗炎作用，中国医学论坛报，2004,30(2)：12