肺粘液腺癌及肺腺癌国际多学科分类解读

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流行病学





MPA 是一组临床上较少见的肺部原发性恶性肿瘤，至今国 际上没有确切的 MPA 发病率统计，但其各亚型仍时有报 道。 肺原发性印戒细胞性腺癌 约占肺癌的 0.14% ～1.9% ，发 病率差异较大因诊断标准尚未确立。 原发性肺腺癌伴黏液分泌报道相对较少，约占肺腺癌 的 4.8% 。 原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（ M-BAC ），又叫杯状 细胞型腺癌，属于 细支气管肺泡癌的特殊类型，约占全部 BAC 的 1/4 ，占肺腺癌的 1% ～5% 。 原发性肺黏液（胶样）腺癌 （MCA）属于发病率较低的 一种亚型，约占肺部肿瘤的 0.24% 。
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鉴别诊断

CK7 是角蛋白家族的一个亚型,分子量为54KDa ,主要标记 腺上皮和移行上皮，在肺呈阳性表达，而在胃肠道常呈阴 性表达，因此也常用于肺癌（CK7+ ）与胃肠道肿瘤 （CK7 - ）的鉴别。研究表明，原发性肺腺癌和 MPA 各亚 型均高表达 CK7(80% ～100% ），转移性腺癌阴性表 达 CK7 。 CK20 也是角蛋白家族的- 个亚型，分布于上皮细胞的中间 纤维丝，主要标记胃肠道腺上皮，也常用于鉴别肿瘤是否 来源于胃肠道。CK20 在转移性腺癌成阳性表达，原发性 肺腺癌呈阴性表达，但 MPA 有部分阳性表达。因此， CK20 阳性表达并不能排除 MPA 。

影像学上，AAH通常为≤0.5cm的毛玻璃样结节 （GGN），但少数可达1.2cm。病变可为单个或多个， 密度很低，有时需在高分辨率CT扫描（HRCT）上才能 显示出来。表现为纯GGN，病变内任何正常结构如血 管都能清楚显现。 AAH可长期稳定不变，临床上不需要处理，通常每年 CT随访一次。
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新分类主要变化
强调了放射影像学对肺孤立性小结节的诊断价值和临
床意义。
TNM分期中的T (肿瘤)可能有浸润成分的体积。
浸 润 型 腺 癌
轴向CT（A）示位于左肺上叶的部整个病灶(8.312cm3)的体积。 在此病例中，若肿瘤大小仅测量浸润成分， 则T因子的大小将由T2a(3.2cm)降至 T1a(1.8cm）。在明确浸润范围比实际肿瘤范 围更能有效预测预后之前，建议同时记录整 个肿瘤大小及浸润范围
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治疗


现有的 MPA 治疗手段与肺腺癌相同，主要 包括手术切除、化疗、放疗等。 早期手术切除被认为是治愈MPA的惟一方式， 标准手术方式是肺叶切除术 + 系统性纵隔 淋巴结清扫术。 随着胸腔镜技术（VATS ）的成熟， VATS 下肺叶切除术也可作为早期 MPA 的 选择之一。
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化疗
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鉴别诊断

MPA 是原发或转移与临床治疗选择及预后 关系密切，因此，鉴别 MPA 的原发部位十 分重要。MPA 的组织学特征与转移性胃肠 道腺癌极为相似，凭肉眼在形态学上鉴别 较为困难，需要结合免疫组化检测免疫表 型以鉴别。
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鉴别诊断


大量研究发现，甲状腺转录因子-1（TTF-1 ）、细胞角蛋白 7 （CK7 ）、细胞角蛋白 -20 （CK20 ）有助于 MPA 与转移性 腺癌的鉴别。 TTF-1目前被广泛应用于原发性肺腺癌（TTF-1 ，+ ）与转移性 腺癌（TTF-1 ，- ）的鉴别。研究发现 MPA 部分表达 TTF-1 ， 各亚型间阳性率差异明显，TTF-1 在肺原发性印戒细胞性腺癌 （SRCC） 和 原发性肺腺癌伴黏液分泌（SA ）中高表达，而在 原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（M-BAC ）和 原发性肺黏液 （胶样）腺癌(MCA)中呈低表达甚至出现阴性表达，而转移性胃 肠道腺癌往往阴性表达。
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诊断

目前 MPA 的诊断方法无明显进展，MPA 早期无 特异症状和体征，容易误诊，患者确诊时大多已 属中晚期，其中一部分患者已错过手术治疗最佳 时机。胸部 CT 是目前应用最多且最有价值的影 像学检查，具有结构显示清晰、病变诊断敏感性 和特异性高等优点。PET/CT 可准确显示病灶、 孤立性肺结节及可疑的病变区域，在确定临床分 期有较高的价值 。

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鉴别诊断

CK5/6 和 p63 被认为是鳞癌标志物，研究发现肺腺癌部分 表达 CK5/6 和 p63 ，而 MPA 阴性表达 p63，部分表 达 CK5/6 ；鳞癌低表达 CK7 ，高表达 p63 。因此，结 合 CK5/6 和 p63 的表达亦有助于与低分化鳞癌的鉴别。 综上发现，MPA 具有独特的免疫表型：MPA 高表达 CK7 ， 部分表达 TTF-1 、CK20 ，而转移性胃肠道腺癌高表 达 CK20 ，而阴性表达 CK7 和 TTF-1 。结合上述结果，基 本可以鉴别出肿瘤的原发部位，尤其是对于 TTF-1 阴性表 达的 MPA 病例，CK7 的阳性表达有助于鉴别诊断， 而 CK20 有一定局限性。
浸润前病变

浸润前病变包括非典型腺瘤性增生（AAH）和原 位腺癌（AIS）。
5－23%的腺癌旁见到AAH。在7%的腺癌发现有多 个AAH。 分子生物学显示与肺腺癌相关基因改变相似。 AAH与AIS可是一个连续过程，有时仅凭细胞学 难以区分。AAH不再分高、低级别。
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非典型腺瘤样增生（AAH）
肺粘液腺癌及肺腺癌国际多学科
分类解读
引言


原发性支气管肺癌是目前发病率增长最快 也是最常见的恶性肿瘤，临床上分为非小 细胞肺癌和小细胞肺癌。肺腺癌是原发性 非小细胞肺癌中最常见的，也是组织学类 型最多变的一个亚型。 根据 2004 年 WHO 组织学分型规定，肺腺 癌可分为混合型、腺泡样型、乳头状型、 细支气管肺泡癌型、腺癌伴黏液分泌型以 及一些变异型。

2011年国际肺癌研究学会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）
和欧洲呼吸学会（ERS）公布了肺腺癌的国际多学科分类。
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肺癌的WHO组织学分类（2004年）
腺癌 腺癌，混合性亚型 腺泡性腺癌 乳头状腺癌 支气管肺泡癌 非黏液性 黏液性 非黏液和黏液混合性 实性腺癌伴有黏液 胚胎型腺癌 黏液性（“胶样”）腺癌 黏液性囊腺癌 印戒细胞腺癌 透明细胞腺癌 8140/3 8255/3 8550/3 8260/3 8250/3 8252/3 8253/3 8254/3 8230/3 8333/3 8480/3 8470/3 8490/3 8310/3
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肺腺癌IASLC/ATS/ERS国际多学科分类解读

由于肺癌的异质性，同一治疗手段对肺癌的治疗效果 往往是南辕北辙，由此，肺癌领域的临床研究和临床 处理，重要的一环是对肺癌进行分类和分期以尽量减 少其异质性，从而达到治疗的归一。 从肺癌的分类历史看，分类逐渐从粗放型向精致型演 进。先是上个世纪小细胞肺癌和非小细胞肺癌的简单 分类，而后是早期、局部晚期和晚期的分类，接着是 病理学家对各种亚型的进一步形态学分类。
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表 肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类（2011年）
非典型腺瘤性增生（AAH）
浸润前病变
原位腺癌（AIS） 非黏液性
非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性
微浸润性腺癌（MIA ）
黏液性
黏液/非黏液混合性 贴壁状为主 腺泡性为主 乳头状为主
浸润性腺癌
微乳头状为主 实性为主伴有黏液产物
浸润性黏液腺癌 胶样型 胎儿型
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引言


肺黏液性腺癌（MPA ）属于肺腺癌的一种特殊亚 型，其组织学特点是肿瘤内含有丰富的黏液，具 有独特的临床病理特征和免疫表型。 MPA 主要包括肺原发性印戒细胞性腺癌 （SRCC ）、原发性肺腺癌伴黏液分泌（SA ）、 原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（M-BAC ）、原 发性肺黏液（胶样）腺癌（ MCA ）等。由 于 MPA 发病率较低，临床上少见，人们对其仍缺 乏深入了解。
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临床特征

MPA 的临床症状和影像学表现与肺腺癌的其他亚 型相似，缺乏特异性表现。MPA 多见于中老年患 者，但平均发病年龄可因不同亚型而有差异。与 其他 3 种亚型不同的是，肺原发性印戒细胞性腺 癌(SRCC) 更倾向于年轻患者，且 其细胞比例与发 病年龄呈负相关，肺腺癌一般以女性较多见，但 据目前文献报道，MPA的男女发病比例无明显差 异。MPA 是否与吸烟有关目前尚不清楚，需大量 的临床资料证实。
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临床特征




MPA 主要的影像学表现有结节影、肺实变影、多囊腔影、空 洞影、毛玻璃影、气泡样透亮影、支气管充气征、小叶间隙 增宽等。 有研究显示，77.1% MPA 病例出现支气管充气征，75.0% 有毛 玻璃影，75.0% 有含空气的实变影，68.8% 有小叶间隔增厚， 45.8% 含中央小叶结节，39.6% 出现气道黏液堵塞。 肺原发性印戒细胞性腺癌（SRCC） 和 原发性肺腺癌伴黏液 分泌（SA ）易形成实性的癌巢，CT 上多表现为结节团块影； 原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（ M-BAC ）在 CT 上多表现 为边缘不清的低密度灶，并且呈多灶性，常累及整个肺叶， 常伴有支气管充气征和毛玻璃影； 原发性肺黏液（胶样）腺癌（ MCA ）多表现为边界清楚、密 度略低的结节状团块影，内含有丰富的胶质黏液物质。

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肺腺癌IASLC/ATS/ERS国际多学科分类解读

总体而言，这些分类基本是单学科的自娱自乐，并没有多 学科的融汇和贯通，特别是非小细胞肺癌的病理学分类几 乎对治疗和预后没有重大的指导作用，以至于在相当长的
一段时间内，临床医生只要依据非小细胞肺癌这一粗放的
分类就可以进行无差别的治疗了，这也是半个世纪来肺癌 治疗裹足不前的重要原因之一。

化疗是 MPA另一重要的治疗手段，目前尚 没有专门针对 MPA 的标准化疗方案，一般 认为与肺腺癌相同，常用以铂类药物为基 础的联合化疗方案，如 TP 、GP 等。近年 来 K-ras 、表皮生长因子、血管内皮生长因 子作为非小细胞肺癌的治疗靶点受到关注， 部分靶向药物在延长患者生命、降低患者 病痛等方面有较好的效果，但目前尚没有 专门针对 MPA 的相关研究。
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治疗



MPA 不同亚型治疗方式略有不同。 肺原发性印戒细胞性腺癌（SRCC ）和原发性肺腺 癌伴黏液分泌（SA ）由于恶性度高，易转移，争 取手术完全切除是关键，术后一般辅以化疗。 原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（M-BAC ）则视 其病变情况而定，单肺多结节者，临床治疗以手 术为主，辅以化疗或放疗；双肺弥漫或多结节， 手术后预后差，以化疗和放疗综合治疗为主。 原发性肺黏液（胶样）腺癌（MCA）恶性度相对 较低，一般以手术治疗为主，术后可加或不加化 疗。
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诊断





MPA 的确诊主要依靠病理学检查。肺原发性印戒细胞性腺癌（SRCC ） 是胞质内含丰富的黏液，黏液将细胞核挤到一侧胞膜下，形成“半月 状”，核的偏位使细胞呈现出印戒样外观； 原发性肺腺癌伴黏液分泌（SA ）由片状的多角形细胞组成实性癌巢， 缺乏腺泡、腺管和乳头状结构，但常有黏液出现； 原发性肺黏液性细支气管肺泡癌（M-BAC ）由胞浆淡染的、胞质含有 丰富黏液、细胞核位于基底部的高柱状细胞构成，沿肺泡壁生长，且 没有间质侵袭； 原发性肺黏液（胶样）腺癌 （MCA）癌组织呈界限不清的褐色或灰 褐色、柔软、半透明似胶冻的瘤体组织，癌细胞产生的细胞外黏液在 细胞外形成大小不等的黏液池（黏液湖），黏液湖周围衬覆高柱状细 胞。 根据以上独特的组织学特征，确诊 MPA 并不困难。
浸润性腺癌变型
肠型
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新分类主要变化

将肺腺癌分列为三类：浸润前病变；微浸润性腺癌； 浸润性腺癌。

提出原位腺癌（AIS）和微浸润性腺癌（MIA）的新 概念。

增加贴壁状为主型腺癌、微乳头状为主型腺癌、肠型 腺癌。

取消黏液性囊腺癌、印戒细胞癌、透明细胞癌。
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新分类主要变化

2004年WHO分类对“细支气管肺泡癌”（ BAC ） 的诊断 作了严格的规定，只有肿瘤细胞沿着以前存在的肺泡贴壁 生长（lepidic growth、）并且无间质、血管或胸膜浸润 证据才能诊断为BAC。 ★但由于多种因素，许多病理医生还是将一些有或似沿 肺泡壁生长形式的肺腺癌如微浸润性腺癌、以沿肺泡壁生 长为主的浸润性腺癌、混合型浸润性腺癌和广泛播散性黏 液腺癌等这些从低度到高度恶性的肿瘤都归为“BAC”， 给临床诊治和研究造成很大混乱。