(完整word版)细胞凋亡过程

细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的活化（Caspase）→进入连续反应过程细胞凋亡的启动是细胞在感受到相应的信号刺激后胞内一系列控制开关的开启或关闭，不同的外界因素启动凋亡的方式不同，所引起的信号转导也不相同，客观上说对细胞凋亡过程中信号传递系统的认识还是不全面的，比较清楚的通路主要有：1）细胞凋亡的膜受体通路：各种外

界因素是细胞凋亡的启动剂，它们可以通过不同的信号传递系统传递凋亡信号，引起细胞凋亡，我们以Fas -FasL 为例：Fas 是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，它与FasL 结合可以启动凋亡信号

的转导引起细胞凋亡。它的活化包括一系列步骤：首先配体诱导受体三聚体化，然后在细胞膜上形成凋亡诱导复合物，这个复合物中包括带有死亡结构域的Fas相关蛋白FADD。Fas又称CD95，是由325个氨基酸组成的受体分子，Fas一旦和配体FasL结合，可通过Fas 分子启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞死亡。Fas 作为一种普遍表达的受体分子，可出现于多种细胞表面，但FasL 的表达却有其特点，通常只出现于活化的T 细胞和NK 细胞，因而已被活化的杀伤性免疫细胞，往往能够最有效地以凋亡途径置靶细胞于死地。Fas 分子胞内段带有特殊的死亡结构域（DD,death domain ）。三聚化的Fas和FasL结合后，使三个Fas分子的死亡结构域相聚成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡结构域的蛋白FADD。FADD 是死亡信号转录中的一个连接蛋白，它由两部分组成：C端（DD 结构域）和N 端（DED）部分。DD 结构域负责和Fas分子胞内段上的DD结构域结合，该蛋白再以DED 连接另一个带有DED 的后续成分，由此引起N段DED 随即与无活性的半胱氨酸蛋白酶8（caspase8 ）酶原发生同嗜性交联，聚合多个caspase8 的分子，caspase8 分子遂由单链酶原转成有活性的双链蛋白，进而引起随后的级联反应，即Caspases，后者作为酶原而被激活，引起下面的级联反应。细胞发生凋亡。因而TNF 诱导的细胞凋亡途径

与此类似2 ）细胞色素C 释放和Caspases 激活的生物化学途径线粒体是细胞生命活动控制中心，它不仅是

细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且是细胞凋亡调控中心。实验表明了细胞色素C 从线粒体释放是细胞凋亡的关键步骤。释放到细胞浆的细胞色素C 在dATP 存在的条件下能与凋亡相关因子1（Apaf-1 ）结合，使其形成多聚体，并促使caspase-9 与其结合形成凋亡小体，caspase-9 被激活，被激活的caspase-9 能激活其它的caspase 如caspase-3 等，从而诱导细胞凋亡。此外，线粒体还释放凋亡诱导因子，如AIF ，参与激活caspase。可见，细胞凋亡小体的相关组份存在于正常细胞的不同部位。促凋亡因子能诱导细胞色素C

释放和凋亡小体的形成。很显然，细胞色素C 从线粒体释放的调节是细胞凋亡分子机理研究的关键问题。多数凋亡刺激因子通过线粒体激活细胞凋亡途经。有人认为受体介导的凋亡途经也有细胞色素 C 从线粒体的释放。如对Fas 应答的细胞中，一类细胞（type1 ）中含有足够的胱解酶8 （caspase8 ）可被死亡受体活化从而导致细胞凋亡。在这类细胞中高表达Bcl-2 并不能抑制Fas 诱导的细胞凋亡。在另一类细胞（type2 ）如肝细胞中，Fas受体介导的胱解酶8 活化不能达到很高的水平。因此这类细胞中的凋亡信号需要借助凋亡的线粒体途经来放大，而Bid -- 一种仅含有BH3 结构域的Bcl-2 家族蛋白是将凋亡信号从胱解酶8 向线粒体传递的信使。尽管凋亡过程的详细机制尚不完全清楚，但是已经确定Caspase 即半胱天冬蛋白酶在凋亡过程中是起着必不可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是Caspase 不可逆有限水解底物的级联放大反应过程，到目前为止，至少已有14 种Caspase 被发现，Caspase 分子间的同源性很高，结构相似，都是半胱氨酸家族蛋白酶，根据功能可把Caspase 基本分为二类：一类参与细胞的加工，如Pro-IL-1 β和Pro-IL-1 δ，形成有活性的IL-1 β和IL-1 δ；第二类参与细胞凋亡，包括caspase2,3,6,7,8,9.10 。Caspase 家族一般具有以下特征：1）C 端同源区存在半胱氨酸激活位点，此激活位点结构域为QACR/QG。2）通常以酶原的形式存在，相对分子质量29000-49000（29-49KD ），在受到激活后其内部保守的天冬氨酸残基经水解形成大（P20）小（P10 ）两个亚单位，并进而形成两两组成的有活性的四聚体，其中，每个P20/P10 异二聚体可来源于同一前体分子也可来源于两个不同的前体分子。3）末端具有一个小的或大的原结构域。参与诱导凋亡的Caspase 分成两大类：启动酶（inititaor ）和效应酶（effector ）它们分别在死亡信号转导的上游和下游发挥作用。

国家自然科学基金委员会公布了2018 年国家自然科学基金申请项目评审结果，此次共接收项目申请214867项，经初步审查和复审后共受理211462 项。

今年的国家自然科学基金中细胞凋亡研究项目包括：

项目批准号项目名称项目负责人依托单位批准金额

21874125 纳米酶催化心磷脂过氧化双向调控细胞凋亡的基础研究及应用姜秀娥中国科学院长春应用化学研究所65 万

31872222 NF-κB信号通路在氨氮诱导黄颡鱼细胞凋亡过程中的作用及机制石

戈浙江海洋大学25 万

31870730 ALG-2/FASL复合物的结构及其在HIV感染引起的旁观T 细胞凋亡中的作用刘新奇南开大学65 万

31871353 内质网形态结构动态变化的分子机制及其在细胞凋亡过程中的功能滕俊琳北京大学60 万

31871391 Tmem182基因异常甲基化与高糖环境导致心肌细胞凋亡和心脏发育异常的相关性及作用机制研究苏冬梅国家卫生计生委科学技术研究所59 万

31871385 PERK介导的内质网应激偶联自噬反应的新机制及其在拮抗促细胞凋亡效应中的保护性作用研究宋伦中国人民解放军军事科学院军事医学研究院59 万

31870929 细胞质膜钙泵(PMCA1)与钙网蛋白(CRT)正反馈调控介导持续功能矫形力诱发成肌细胞凋亡的机制研究袁晓青岛大学59 万

31872404 葡萄糖调节蛋白94 及其互作蛋白调控内质网应激诱导的猪肝细胞凋亡机制顾宪红中国农业科学院北京畜牧兽医研究所60 万

31872468 牛支原体引起宿主细胞凋亡及持续性感染的分子机制辛九庆中国农业科学院哈尔滨兽医研究所61 万

31872492 新城疫病毒感染早期激活PI3K/AKT 信号通路延缓细胞凋亡的机制研究任涛华南农业大学59 万

31873019 猪脑心肌炎病毒2A 蛋白调控宿主细胞凋亡分子机制研究崔尚金中国农业科学院北京畜牧兽医研究所25 万

31872518 阿司匹林丁香酚酯抗氧化应激致血管内皮细胞凋亡的分子机制李剑勇中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所59 万

31872531 LncRNA3215-ceRNA-miR159调4 控肌钙蛋白T 参与鸡缺硒性心肌细胞凋亡的作用研究张子威东北农业大学59 万

31871827 蛋白质亚硝基化对牛肉成熟嫩化过程中细胞凋亡的调控机理研究张万刚南京农业大学60 万

31872915 烤肉纳米粒子与人血清白蛋白的结合特性及诱导细胞凋亡机制研究谭明乾大连工业大学60 万

41876186 p53 在氟苯尼考诱导三疣梭子蟹线粒体介导的细胞凋亡中的作用研究任宪云中国水产科学研究院黄海水产研究所61 万

81873410 TET2巴豆酰化介导BCL2基因高甲基化在COPD肺血管内皮细胞凋亡和功能障碍中的作用及机制研究陈燕中南大学57 万

81870075 丁酸杆菌促进脂肪细胞凋亡参与肠道微生态介导肥胖OSAHS恶性循环的免疫防御和调控机制苏苗赏温州医科大学25 万

81870074 lncRNA-MALAT1作为ceRNA参与miR-218 调控慢性间歇低氧诱导内皮细胞凋亡的作用机制林其昌福建医科大学60 万

81870304 选择性抑制免疫蛋白酶体在减轻移植物动脉内皮细胞凋亡防治移植物动脉硬化中的作用及机制研究李俊重庆大学57 万

81871140 miR125b 介导AR剪接变异体抑制PCOS卵巢颗粒细胞凋亡的机制研究金丽上海交通大学57 万

81873986 雌激素及其受体对ASIC1a介导的关节软骨细胞凋亡的保护作用及其机