实用内科学14版-第15篇-内分泌系统疾病-第3章-第2节-6教材

六、原发性醛固酮增多症

周丽诺俞茂华醛固酮增多症可分为原发性和继发性两类。原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）简称原醛症，系一种由于醛固酮不适当升高、相对自主分泌和不被钠负荷所抑制的疾病。可导致心血管损伤、肾素抑制、继发性高血压、钠潴留、钾离子排泄过多乃至低血钾。继发性高血压症占高血压症中0.4%～2.0%。近年来发现肾上腺疾病所致的继发性高血压有上升趋势，有的国外学者提出原醛症已成为继发性高血压中最常见的原因。本病主要由于肾上腺皮质腺瘤或增生分泌醛固酮过多所致。其临床表现有三组特征：①高血压综合征。②神经肌肉功能障碍，以肌无力及周期性瘫痪较常见。③失钾性肾病及血钾过低症。临床生化示醛固酮分泌增多、尿钾增多、血钾过低及血浆肾素活性受抑制等改变，故又称低肾素性醛固酮增多症。

继发性醛固酮增多症（secondary aldosteronism）简称继醛症，系肾上腺皮质以外疾病引起有效血容量减少或肾脏缺血、低钠、高钾等因素刺激肾素-血管紧张素产生过多，兴奋肾上腺皮质球状带分泌醛固酮增多所致，包括肾病综合征、心力衰竭、肝硬化腹水等。本文所述为原醛症。

调查显示，在高血压患者中，原发性醛固酮增多症患病率大于10%，本病确切患病率不详，国外统计女性患病数约占70%，腺瘤组女性稍多，增生组两性相等，确诊前病程从数月至20年不等。

【病因分类】

原醛症可分为醛固酮瘤、特发性醛固酮增多症、原发性肾上腺增生和家族性醛固酮增多症等。

（一）醛固酮瘤（aldosterone producing adenoma，APA）主要为肾上腺皮质腺瘤，绝大多数为一侧单个腺瘤，极少数为双侧腺瘤。由于Conn 1955年首先报道，故又称Conn综合征。既往认为此型临床上最多见，约占原醛症的60%～85%。近年来随着对本病筛查手段的改进，发现特发性醛固酮增多症的比例增加，而APA的比例明显降低。醛固酮腺癌极为少见。

（二）特发性醛固酮增多症（特醛症）（idiopathic hyperaldosterenism，IHA）近年来发现IHA占PA的比例明显增加，由原来统计的15%～40%上升至70%左右。临床表现和生化改变与醛固酮瘤相似，其肾上腺病变为双侧球状带细胞增生，有时可伴有结节。其发病原因还不明，可能为某种肾上腺外因子[（其化学结构与血管紧张素Ⅱ，ACTH，β-促脂素等不同，称醛固酮刺激因子(aldosteronestimulating factor，ASF)]兴奋醛固酮分泌。也可能与5-羟色胺或组胺

介导的醛固酮分泌过度兴奋有关，因5-羟色胺拮抗剂赛庚啶可使本病患者血浆醛固酮下降，而对正常人和醛固酮瘤患者无此作用。可能不明确的醛固酮刺激物质和CYP11B2基因（醛固酮合成酶基因）启动子区的异常，导致了IHA患者的CYP11B2 mRNA过度表达，或CYP11B2基因的变异，导致了IAH的发生。还有另一种看法认为发病与肾上腺球状带细胞对血管紧张素Ⅱ的敏感性增加有关，应用血管紧张素转化酶抑制剂可使醛固酮分泌减少，改善高血压和低血钾，而对于醛固酮瘤患者，作用不明显。

（三）原发性肾上腺增生此型仅占原醛症的1%，病理变化与特醛症相似，极少数患者可只有单侧肾上腺增生。但病理生理类似醛固酮瘤而不同于特醛症。患者对兴奋肾素-血管紧张素试验及高钠抑制试验均无反应，故有人认为可能为腺瘤的早期阶段，行肾上腺单侧或次全切除手术治疗有效，可纠正临床症状和生化异常。

（四）家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism）家族性醛固酮增多症可分为三型，其中Ⅰ型为糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA），又称ACTH依赖性醛固酮增多症。1966年由Sutherland首次报道，经某些手术探查的病例证实为肾上腺皮质呈大、小结节性增生，但亦可为皮质腺瘤。其特征是给予小剂量地塞米松（0.5～1.5mg/d），l～2周后可改善症状；此外血中皮质醇动态正常，但连续数日投给ACTH时，醛固酮分泌可持续上升。此型的病因是患者存在11β-羟化酶基因和醛固酮合成酶基因不等交换，产生两个基因融合后的新的嵌合基因，导致醛固酮合成酶在束状带异常表达，并受ACTH调控。本病为常染色体显性遗传方式，有家族性发病倾向，但也可散发性，较多见于青少年男性。但亦有报道本病男女比例为5﹕7者，平均发病年龄41岁。

1991年首次报道一家族性醛固酮增多症，常染色体显性遗传，其醛固酮分泌受AngⅡ和立位影响，但不受ACTH影响，其醛固酮不能被地塞米松抑制，且基因学检查无融合基因的存在，连锁分析指出与染色体7p22有关，病理类型可为肾上腺腺瘤或增生，或同时存在，称之家族性醛固酮增多症Ⅱ型（familial hyperaldosteronismⅡ，FHⅡ），又称为ACTH非依赖性醛固酮增多症。除了FHⅡ具有家族史外，目前还没有方法将其与非遗传的原发性醛固酮增多症区分。

家族性醛固酮增多症Ⅲ型FHⅢ是2011年刚被发现的家族性醛固酮增多症类型，它由编码内向整流钾离子通道Kir3.4的基因（KCNJ5）突变导致。该基因突变导致Kir3.4的选择性丧失，钠电导增加，肾上腺皮质球状带细胞去极化，电压激活Ca2+通道激活，Ca2+内流增加，细胞内钙离子信号通路过度激活，导致醛固酮持续高合成以及肾上腺增生。该基因的临床表现与FHⅡ相似，遗传模式为常染色体显性遗传。

对20岁前确诊的原发性醛固酮增多症，有原发性醛固酮增多症家族史的，和40岁之前脑卒中的患者应进行相关基因检测。散发型原醛症中，醛固酮的过多分泌可能起源于一个或多个遗传变异（包括基因突变和多态性）。

（五）其他偶尔本病由卵巢癌引起，肾上腺皮质正常而卵巢肿瘤组织中可提出醛固酮，属于异源性醛固酮增多症，也有由睾丸肿瘤引起的报道。均不属本节范围，应予鉴别诊断。

【病理】

本病主要病理变化在肾上腺及肾脏。

（一）肾上腺

1．腺瘤单一腺瘤（醛固酮瘤）最多见，占60%～85%，腺瘤体积小，直径多介于1～2cm之间，少有超过3cm者，包膜完整，切面呈橘黄色，镜下示肿瘤由大透明细胞组成，在电镜下瘤细胞线粒体嵴呈小板状，显示球状带细胞特征。腺瘤亦可多发性，可单侧两个或左右各一个，或增生伴多个结节，但甚少见。从肿瘤提取液测定可发现醛固酮含量远较正常者为多，可大10～100倍。

2．增生双侧增生约占15%～40%，大多为球状带弥漫性增生，偶尔为局灶性增生，可含有小结节，显微镜下见大量透明细胞。ACTH依赖型中除小球带增生外，也可为束状带增生，而无肿瘤。增生腺体大多增大，约有6%可正常。

3．腺癌仅占1%，较腺瘤为大，直径多在6cm以上，镜下癌细胞有时与腺瘤不易区别，两者均可有分裂像、血管与肿瘤包膜浸润，但腺癌中细胞多坏死，可见多形核与一个以上明显核小体，电镜下癌细胞常无包膜。

（二）肾脏主要病变为长期失钾所致。近曲小管上皮细胞空泡形成、水肿变性、颗粒样变及上皮脱落，远曲小管及集合管呈颗粒样变、萎缩扩张。严重者有小管坏死，尤以近曲小管为著，常继发肾盂肾炎。肾小球呈玻璃样变，周围纤维化，引起功能障碍。高血压历时较久者，肾小动脉管壁常增厚，肾小球旁细胞数目减少，颗粒消失。

此外，由于长期失钾，肌细胞蜕变亦明显，横纹不同程度消失；生化测定可证实肌细胞钾含量减低而钠浓度增高。

【病理生理】

本症的主要临床表现是由于大量醛固酮潴钠、排钾所引起。钠的潴留导致细胞外液扩张，血容量增多，血管壁内及血循环钠离子浓度增加；醛固酮还加强血管对去甲肾上腺素的反应，引起高血压。细胞外液扩张到一定程度后（一般体液增加2～4L，钠潴留约300mmol），引起体内排钠系统的反应，使钠、水潴留停止，出现所谓“脱逸”现象，因而避免了细胞外液的进一步扩张和出现水肿。此