女性生殖道小细胞神经内分泌癌

・综述・女性生殖道小细胞神经内分泌癌
韩肖燕　综述,向　阳,王友芳　审校
(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科,北京　100730)
【摘要】　神经内分泌癌起源于人体内广泛分布的神经内分泌细胞,最常见于肺和消化道。

通常按
瘤细胞分化程度的不同,分为3个类型:类癌(高分化)、不典型类癌(中分化)及小细胞癌(低分化)。

女
性生殖道小细胞神经内分泌癌十分罕见,恶性程度高,易早期发生血道播散和淋巴结转移,预后极差。

现对女性生殖道各部位小细胞神经内分泌癌的临床病理特征和诊治现状作一综述,以期提高临床医生
对此类少见肿瘤的认识。

【关键词】　小细胞癌;神经内分泌癌;妇科肿瘤
中图分类号:R737.33　文献标识码:A　文章编号:1004-7379(2008)07-0541-03
神经内分泌癌起源于人体内广泛分布的神经内分泌细胞,瘤细胞具有嗜银性,能合成和分泌胺及多肽激素,发挥神经递质、激素、旁分泌调节因子的作用。

除传统的内分泌器官外,肺、胃肠道、甲状腺、肝、子宫颈、卵巢、前列腺、膀胱等多个部位均能发生此类肿瘤。

通常按瘤细胞分化程度的不同,分为3个类型:类癌(高分化),不典型类癌(中分化)及小细胞癌(低分化)。

其中,小细胞癌恶性程度高,易发生早期转移,预后极差。

女性生殖道小细胞癌仅占全部妇科恶性肿瘤的2%,以宫颈发生的比例最高,其次为卵巢和子宫内膜,外阴阴道发病则十分罕见[1]。

此类肿瘤能表达特有的神经内分泌标志物如神经元特异性烯醇化酶(NSE),嗜铬素A (Cg A),突触素(Syn)等,免疫组化检测有助于诊断。

现对女性生殖道小细胞神经内分泌癌的临床特征与诊治作一综述,以期提高临床医生的认识。

1　宫颈小细胞神经内分泌癌
1997年,美国病理医师协会和国家癌症研究所对宫颈神经内分泌癌分类如下:典型类癌、非典型类癌、大细胞及小细胞神经内分泌癌[2]。

其中,小细胞癌所占比例最高,较之其它类型,预后更差[3]。

宫颈小细胞神经内分泌癌最早在1958年由W entz和Reagan报道,其组织学发生是存在争议的。

宫颈的嗜银细胞能发生恶性转化,导致肿瘤发生,有时还能分泌多肽激素。

另有学者认为是多能细胞向神经内分泌方向分化而成。

相当比例的肿瘤中HP V16、18阳性[4-6]。

宫颈小细胞神经内分泌癌约占所有宫颈癌的2%～5%[7],平均发病年龄42～47岁,肿瘤常呈内生性生长,恶性程度高,易浸润宫颈深肌层,发生早期血行和淋巴道转移,淋巴结转移率(50%)明显高于鳞癌(18%)。

临床多表现为阴道流血,约20%的患者可无症状[1,7]。

宫颈小细胞癌缺少典型的先驱病变,如宫颈上皮内瘤样病变,同时肿瘤细胞一般不侵犯表面上皮,致使巴氏细胞学检查多为阴性。

近年随着细胞学制片技术的改进及T BS分类系统的广泛应用,筛查时能发现宫颈小细胞癌一定的细胞学异常,如HSI L,因此,细胞学筛查可能有助于提高此病的检出率[8-10]。

宫颈小细胞神经内分泌癌常与腺癌或鳞癌并存,组织学上,与其他部位的小细胞癌不易区分,部分病例易误诊为低分化非角化鳞癌、胚胎性神经细胞瘤、间质肉瘤、非霍奇金淋巴瘤等[7]。

免疫组化检测有助于鉴别,90%以上的宫颈小细胞神经内分泌癌至少表达一种神经内分泌标志物,约50%患者NSE、Cg A、Syn3种标志物均阳性[1,11]。

宫颈小细胞神经内分泌癌的治疗缺乏足够的经验,由目前的文献报道及各中心的经验总结来看,普遍认为,此类肿瘤同肺小细胞神经内分泌癌具有相同的组织学特征,因此,可借鉴肺小细胞癌的治疗模式。

手术和同步放化疗用于局部控制,全身性的化疗则用于防止远处转移[7]。

治疗前的全面评估十分重要,胸部、腹部和盆腔CT扫描有助于了解疾病范围。

具体治疗方案的选择主要取决于临床分期和肿瘤范围。

早期患者应积极行子宫广泛切除术,术后辅以放疗和化疗。

进展期或晚期患者通常接受放疗和(或)化疗,同时应注重患者的生存质量[11]。

宫颈小细胞癌对化疗敏感,鉴于它容易发生远处转移的特性,治疗时化疗应列为常规。

Ber múdez等[4]研究认为,局部晚期的宫颈小细胞神经内分泌癌对新辅助化疗反应率高(84.7%),化疗后可明显提高手术可切除率。

化疗方案中以VAC/PE(长春新碱、阿霉素、环磷酰胺/顺铂、依托泊苷)效果为佳。

近年研究发现,化疗反应率最高的是依托泊苷和铂类,故更推荐BEP方案。

重组GSF 生成因子、促红细胞生成素、胸腺肽等生物因子的辅助治疗有助于改善患者的生活质量[1]。

宫颈小细胞神经内分泌癌患者的5年无病生存率仅为36%,明显低于宫颈鳞癌(71%)。

临床ⅡB期及以上的患者常在诊断后的3年内死于此病[1]。

V is wanathan等[11]研究认为,肿瘤大小和疾病分期与预后密切相关。

随诊期间所有生存者均为肿瘤直径小于4c m的临床早期Ⅰ
B1
期患者。

其他影响预后因素有淋巴结转移、间质深层浸润、切缘状态及单一的小细胞癌组织学类型等。

A lfsen等[12]采用多因素分析显示,淋巴结阳性是影响预后的最重要因素。

DNA倍体分析也有助于评估预测疾病的临床行为。

二倍体多见于早期病例,且预后较好,晚期病例中DNA异倍体的比例明显升高[7]。

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宫颈小细胞神经内分泌癌复发早,约80%的患者在诊断后的1年内复发,部位有骨、脑、肺和肝等[7]。

V is wanathan 等[11]观察到根治术后疾病复发首先在局部,进而播散至其他器官。

孤立的盆腔复发病灶通过放疗可补救。

放疗后盆腔复发不多见,通常最初复发部位是放疗野的边缘和腹主动脉旁淋巴结。

腹主动脉旁淋巴结转移,可采取局部区域的扩野放疗治疗。

2　子宫内膜小细胞神经内分泌癌
子宫内膜小细胞神经内分泌癌与Ⅱ型子宫内膜癌的临床生物学特征相似,多发生在年老多产的妇女,平均发病年龄为60岁,高于内膜腺癌50岁的报道,多数患者生产2次或以上。

约一半患者表现为宫腔内大块肿瘤,呈外生型息肉状生长[13,14]。

临床表现为不规则阴道流血,盆腔肿块及下腹疼痛,部分患者出现转移病灶的相关表现[1]。

与普通型子宫内膜样癌相比,宫内膜小细胞神经内分泌癌更富于侵袭性,易发生子宫深肌层浸润和远处转移,预后极差[1,14]。

其组织学发生有两种假说:一种观点认为它来自正常子宫内膜的神经内分泌细胞;另一种观点认为系苗勒上皮向神经内分泌细胞分化而来。

子宫内膜小细胞神经内分泌癌可与其他类型的肿瘤如腺癌、腺鳞癌、混合苗勒管肿瘤、内膜间质肉瘤等合并存在[1]。

Hoeven等[15]提出了子宫内膜小细胞神经内分泌癌的诊断标准:(1)有明确的内膜起源;(2)可见小到中型细胞的片层状生长;(3)免疫组化检测至少有一种神经内分泌标志物阳性。

子宫内膜小细胞癌能高频表达NSE,阳性率约80%,其他标志物:Leu27、Syn、Cg A的阳性率分别约61%、42%、38%。

而宫颈小细胞神经内分泌癌中,阳性表达率最高的为Cg A,阳性率85%。

因此,Cg A表达阳性率的差异,有助于判断妇科小细胞癌的起源部位[13]。

文献报道存活期长的患者多为临床早期,且均进行手术,放疗及化疗的综合治疗。

由于文献报道数量有限,因此,很难进行大规模的随机对照研究来制定最合理的治疗方案以及评估不同治疗模式对预后的影响。

但是,目前较一致的观点是对于此类患者,应积极采取多种方法的联合治疗[1]。

Katahira等[13]的研究提示,临床早期患者的生存率高于晚期者,早期发现有助于延长患者的生存期。

3　卵巢、输卵管小细胞神经内分泌癌
3.1　卵巢小细胞神经内分泌癌　2003年WHO在对肿瘤的分类中,将卵巢小细胞神经内分泌癌命名为肺型卵巢小细胞癌[16]。

此类肿瘤患者年龄跨度大,28～85岁,中位年龄59岁。

临床多表现为腹痛和腹胀,妇科检查发现盆腔包块。

肿瘤直径
4.5～26c m,平均13～14c m,约半数肿瘤为双侧,常为实性,囊腔小,呈黄褐色、灰白色或红棕色。

组织学表现同肺小细胞癌,可见胞浆淡染,胞核深染,核仁不明显或缺失,有丝分裂和坏死常见。

卵巢小细胞神经内分泌癌常同时合并卵巢上皮-间质肿瘤的成分,如并存内膜样癌、鳞癌、B renner 瘤、非典型粘液细胞瘤等。

卵巢小细胞神经内分泌癌可能由卵巢良性或恶性肿瘤发展而来。

肿瘤通过分泌激素能产生副肿瘤综合征,如库兴综合征,抗利尿激素异常分泌等,但发生率不及肺小细胞癌[1]。

本病侵袭性强,易远处播散,不易早期诊断,大多数病例初诊时已为临床Ⅲ期。

诊断时需与高血钙型及转移型卵巢小细胞癌、类癌、原发性神经外胚层肿瘤、恶性淋巴瘤等相鉴别[1]。

高血钙型卵巢小细胞癌起病时患者较年轻,常与副肿瘤综合症高钙血症密切相关,肿瘤很少为双侧,并且与卵巢的上皮-间质肿瘤无关。

流式细胞术检测:高血钙型卵巢小细胞癌常为二倍体,而肺型表现为异倍体。

此外,原发性肺型卵巢小细胞癌还需与转移型肿瘤相鉴别,特别是肺小细胞癌的卵巢转移,两者在组织学上难以区分。

与转移性肿瘤相比,原发性卵巢小细胞癌常与其他常见的卵巢上皮-间质肿瘤成分并存。

免疫组化检侧TTF1(thyr oid transcri p ti on fact or 1)的表达有助于鉴别,原发肿瘤为阴性,肺的转移性肿瘤则呈阳性表达[17]。

治疗上常采取手术结合化疗的综合治疗。

手术应尽可能地清除肉眼病灶。

此类肿瘤对常见类型卵巢上皮癌的化疗方案反应性差,提示应用肺小细胞癌的化疗方案可能更适宜[17]。

化疗常采取顺铂、环磷酰胺、阿霉素、甲氨蝶呤、52氟尿嘧啶、依托泊苷、异环磷酰胺、博莱霉素和长春新碱等一种或多种药物联合化疗。

尽管如此,此类肿瘤整体预后不佳[1]。

3.2　输卵管小细胞神经内分泌癌　Dursun等[18]报道了1例原发性输卵管未分化神经内分泌癌,患者无阴道排液或阴道流血,肿瘤标志物正常,输卵管肿瘤呈囊实混合性包块,行全子宫及双附件切除术,免疫组化显示:细胞角蛋白、NSE及Cg A阳性,而Syn阴性。

患者术后未行化疗,随诊16个月健在。

4　外阴阴道小细胞神经内分泌癌
4.1　阴道小细胞神经内分泌癌　此癌症的发病率极低,最早由B ing等[19]于1984年报道。

发病年龄32～78岁,中位年龄59岁,常表现为绝经后阴道流血。

异位分泌激素是其特征之一,患者可出现库兴综合征和抗利尿激素异常分泌引起的症状。

妇科检查可见阴道内外生性包块,质脆,色黄,触之易出血。

该肿瘤可与其他类型的阴道癌如腺癌,鳞癌并存。

诊断时应先进行详细的临床检查以排除肺或生殖道其他部位如宫颈小细胞癌的转移。

此外,还需与伴类癌成分的低分化腺癌、间质肉瘤、粒细胞肉瘤、原发性的神经外胚层肿瘤、颗粒细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤等相鉴别[20]。

阴道小细胞神经内分泌癌生物学行为恶劣,侵袭性强,易早期播散,患者生存期短,大多数患者在诊断后的2年内死亡[19]。

应根据临床期别选择适宜的治疗方式。

当病灶小,无转移,局限于阴道上1/3时可采取广泛子宫切除,盆腔淋巴结/双侧腹股沟淋巴结清扫加部分或全阴道切除,术后辅以同步放化疗,有助于提高生存率[19,20]。

晚期患者采取同步放化疗,但预后不佳。

Hayashi等[21]认为,联合化疗的效果优于单药化疗,他们报道了1例Ⅰ期患者,联合化疗(环磷酰胺+吡柔比星+顺铂)5疗程后,阴道后壁4c m肿瘤包块完全消失,随访41个月,未发现肿瘤转移。

4.2　外阴小细胞神经内分泌癌　此癌症的镜下表现与肺小细胞癌无法区分,诊断上易与M erkel细胞癌相混淆。

两者均恶性程度高,病情进展快,显微镜下细胞内见神经内分泌颗
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粒。

免疫组化检测有助于鉴别。

超过90%的Merkel细胞癌中CK20阳性,而外阴小细胞神经内分泌癌中CK20表达率低。

34%的外阴小细胞神经内分泌癌中TI F210(thyr oid tran2 scri p ti on fact or10)阳性表达,而Merkel细胞癌不表达[1]。

总之,女性生殖道小细胞神经内分泌癌发病率低,生物学行为恶劣,侵袭性强,容易发生广泛的局部浸润和远处转移,预后差。

因此临床强调早期诊断,采取以手术治疗为主的综合治疗方案,治疗后密切随访,有助于改善预后。

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(收稿日期　2008202226)第一作者简介:王颖杰(19722),女,山东省菏泽市立医院肿瘤治疗中心主治医师。

主要研究方向:肿瘤诊治。

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