肿瘤免疫治疗
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肿瘤免疫治疗
----第四类肿瘤治疗手段
中国每年新增癌症312万例(一天8550例)，死亡250万例;
平均每6分钟就有一人确诊癌症； 每5个死亡病人中就有一个死于癌 症;
我国肿瘤发病率每年以3%-5%的速度提高，年均肿瘤医疗费用都在 1500亿元以上。
预计到2015年我国肿瘤医院诊疗人次将达到21600万人次左右，住
活性杀伤的免疫细胞
三年和五年生存率（OS）： 54.5% 23.4% 对照组 67.6% 32.4% CIK组 三年和五年生存率（DFS )： 36.4% 10.4% 对照组 47.3% 28.3% CIK组
平均42.1个月 平均48.1个月 平均34.1个月 平均40.4个月
Liangrong Shi ,et al.Cancer Immunol Immunother (2012) 61:2251–2259
肿瘤免疫治疗
被动免疫:
应用免疫调节剂增强机体免疫功能,激活机体的抗肿瘤免疫应答,治疗肿瘤。 干扰素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α 2；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；
主动免疫:
利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体 抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。
肿瘤疫苗:多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、DC疫苗等；
DC疫苗
NIH Clinical Trials注册的DC Vaccine临床试验有252项
黑色素瘤(46)，肾癌(22)，乳腺癌，胶质瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病； 结肠癌，肉瘤，肝细胞肝癌，HIV感染
Provenge® 来自Dendreon公司
2010年4月被美国FDA批准 用于治疗晚期前列腺癌病人； 自体DC细胞，用蛋白PAP附载，GM-CSF刺激； 一个月内注射3次，治疗一例的费用9.3万美金； 3年后存活率对照组23% Provenge组32%； 对照组平均存活时间21.7个月，Provenge组平均存活25.8个月；
继承免疫治疗(过继性免疫治疗) :
是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力， 杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。 目前可供转输的细胞有CIK细胞，LAK细胞，CTL细胞，TIL细胞等。
DC疫苗
树突状细胞(Dendritic Cells, DC) 广泛分布脑以外的全身组织和脏器，数 量较少，外周血单个核细胞1%，有许多分枝突起而命名； 全职的抗原提呈细胞（APC）；
分离淋巴细胞用淋巴因子或抗原刺激，回输体内； 可以直接杀伤，也可以通过分泌一些淋巴因子； 连续杀伤，可以是抗原特异性，具有MHC-Ⅰ局限性； 在病毒感染免疫方面研究比较多；
Barve et al. J Clin Oncol 26:4418-4425
活性杀伤的免疫细胞
细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine Induced Killer, CIK):
2005年2月批准 DC-MelVac 治疗Ⅳ期黑色素瘤
DC疫苗
活性杀伤的免疫细胞
淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine Activated Killer, LAK）
分离人的PBMC加入IL-2诱导4-6天,使用时同时加入IL-2;
前体是NK细胞和少量T细胞,没有明确标志物（CD56+ CD16+）; 由于大剂量的IL-2,毛细血管毒性大;
122例非小细胞肺癌
36例腺癌，18例鳞癌
Lili Yang,et al.Cancer Immunol Immunother (2013) 62:65–73
DC-CIK细胞免疫技术
肾癌 137例 分成三组：DC-CIK，TNF-α ，对照组
调节性T细胞明显下降 五年生存率：100%，93.3%，88.9%
DC-CIK疗法
AAV-DC-CTL
AAV-DC-CTL靶向性抗肿瘤细胞免疫技术
抗原附载：AAV病毒感染DC；
效应细胞：CTL（细胞毒性T淋巴细胞）
特点：感染效率高，特异性高，得到大量效应CTL；
AAV-DC-CTL靶向性抗肿瘤细胞免疫技术
天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所
I期安全性临床试验 招募30人 临床分期4期的胃癌晚期病人 AAV携带CEA基因感染附载DC细胞，激活TCL； 1*109细胞/次，每个月一次，至少一次；
北京肿瘤医院
I期安全性临床试验 招募27人 中国癌症病人 AAV携带CEA基因感染附载DC细胞，激活TCL； 双臂：2-8*108细胞/次， 8*108细胞/次； 安全性：随访8个月，没有急性或者慢性副作用（继续随访） 有效性：2例部分好转，1例稍微好转，9例稳定，其中6例的CEA指标下降；
DC-CIK细胞免疫技术
适应性免疫（adaptive immunity）
T淋巴细胞:CD4+ CD8+；
B淋巴细胞:分泌抗体、抗原提呈、免疫调节；
抗原提呈和抗原提呈细胞(APC)
抗原提呈细胞(Antigen Presenting Cells):DC, 巨噬细胞,B细胞等；
肿瘤发生和免疫逃避
肿瘤特异抗原（Tumor Specific Antigen, TSA） 肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen, TAA） 非特异免疫应答：NK细胞，巨噬细胞 特异性免疫应答：通过抗原提呈，激活CD4+,CD8+T细胞 抗原性弱，或者抗原变调； 肿瘤生长速度超过清除速度； 肿瘤分泌抑制免疫的介质； 肿瘤细胞缺乏共刺激因子； 肿瘤细胞抗凋亡； 宿主免疫力低下；
院人数将达到940万人左右。
肿瘤的治疗手段
手术 放疗 化疗
肿瘤免疫治疗
免疫系统和免疫细胞
免疫: 机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源物质或非正常细胞的能力;
包括以下功能: 防御入侵病原(病毒、细菌等)；
清除老旧细胞(老的红细胞等) 和残损组织(疾病、损伤等)；
识别摧毁非正常细胞或突变细胞(抵抗肿瘤发生)； 排斥“异源”细胞(比如器官移植)； 病理免疫反应: •过敏 – 对无害物质的过度免疫反应；
抗原附载：多肽,肿瘤细胞裂解物,肿瘤细胞；
效应细胞：CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）
特点：结合了DC附载的靶向性特异性和CIK的快速增殖,光谱杀瘤能力；
DC-CIK细胞免疫技术
NIH clinical trials: 12项临床试验
治疗：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，胰腺癌，肝细胞肝癌，食道癌，肾癌；
ZHAN Hai-lun，et al. Chinese Medical Journal 2012;125(21):3771-3777
Leabharlann Baidu
•自身免疫疾病；
免疫系统和免疫细胞
免疫系统和免疫细胞
免疫系统和免疫细胞
固有免疫（innate immunity）
吞噬细胞:单核巨噬细胞和中性粒细胞；抗原提呈细胞；
树突状细胞(DC):专职抗原提呈细胞，特异性免疫应答启动者；
自然杀伤细胞(NK):直接杀伤，或者特异性抗体介导； 自然杀伤T细胞(NKT):细胞毒作用和免疫调节作用； 其他固有免疫细胞: 嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞等；
效果是LAK的50-100倍，副作用小，细胞存活周期长；
Nathalie Labarrie`re ,et al. Cancer Immunol Immunother (2002) 51: 532–538
活性杀伤的免疫细胞
细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T-lymphocyte ，CTL）
33个GBM病人 平均存活时间（月）： 17.2 vs 10.2 1年生存率 88% vs 36%
Dillman et al.J Immunother Volume 32, Number 9, November–December 2009
活性杀伤的免疫细胞
肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL) 来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水； 分离后用高浓度IL-2诱导，主要是CD8+的T细胞； 同时用免疫抑制剂能增加TIL效果；
细胞因子诱导，IL-2，IL-1，INF-γ ，α -CD3单抗； CD3+，CD56+； 非HMC局限的，光谱杀瘤； 具有NK细胞不受HMC限制，但具有CD8+细胞的特异杀伤力； 正常人1%-5%，增殖迅速；博雅干细胞集团：20%
举例：
第三军医大学 158胃癌病人 CIK疗法的临床试验 1*109细胞一次，一天间隔一天，5次一个疗程； 六轮化疗后接受5轮CIK细胞治疗；
----第四类肿瘤治疗手段
中国每年新增癌症312万例(一天8550例)，死亡250万例;
平均每6分钟就有一人确诊癌症； 每5个死亡病人中就有一个死于癌 症;
我国肿瘤发病率每年以3%-5%的速度提高，年均肿瘤医疗费用都在 1500亿元以上。
预计到2015年我国肿瘤医院诊疗人次将达到21600万人次左右，住
活性杀伤的免疫细胞
三年和五年生存率（OS）： 54.5% 23.4% 对照组 67.6% 32.4% CIK组 三年和五年生存率（DFS )： 36.4% 10.4% 对照组 47.3% 28.3% CIK组
平均42.1个月 平均48.1个月 平均34.1个月 平均40.4个月
Liangrong Shi ,et al.Cancer Immunol Immunother (2012) 61:2251–2259
肿瘤免疫治疗
被动免疫:
应用免疫调节剂增强机体免疫功能,激活机体的抗肿瘤免疫应答,治疗肿瘤。 干扰素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α 2；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；
主动免疫:
利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体 抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。
肿瘤疫苗:多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、DC疫苗等；
DC疫苗
NIH Clinical Trials注册的DC Vaccine临床试验有252项
黑色素瘤(46)，肾癌(22)，乳腺癌，胶质瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病； 结肠癌，肉瘤，肝细胞肝癌，HIV感染
Provenge® 来自Dendreon公司
2010年4月被美国FDA批准 用于治疗晚期前列腺癌病人； 自体DC细胞，用蛋白PAP附载，GM-CSF刺激； 一个月内注射3次，治疗一例的费用9.3万美金； 3年后存活率对照组23% Provenge组32%； 对照组平均存活时间21.7个月，Provenge组平均存活25.8个月；
继承免疫治疗(过继性免疫治疗) :
是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力， 杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。 目前可供转输的细胞有CIK细胞，LAK细胞，CTL细胞，TIL细胞等。
DC疫苗
树突状细胞(Dendritic Cells, DC) 广泛分布脑以外的全身组织和脏器，数 量较少，外周血单个核细胞1%，有许多分枝突起而命名； 全职的抗原提呈细胞（APC）；
分离淋巴细胞用淋巴因子或抗原刺激，回输体内； 可以直接杀伤，也可以通过分泌一些淋巴因子； 连续杀伤，可以是抗原特异性，具有MHC-Ⅰ局限性； 在病毒感染免疫方面研究比较多；
Barve et al. J Clin Oncol 26:4418-4425
活性杀伤的免疫细胞
细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine Induced Killer, CIK):
2005年2月批准 DC-MelVac 治疗Ⅳ期黑色素瘤
DC疫苗
活性杀伤的免疫细胞
淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine Activated Killer, LAK）
分离人的PBMC加入IL-2诱导4-6天,使用时同时加入IL-2;
前体是NK细胞和少量T细胞,没有明确标志物（CD56+ CD16+）; 由于大剂量的IL-2,毛细血管毒性大;
122例非小细胞肺癌
36例腺癌，18例鳞癌
Lili Yang,et al.Cancer Immunol Immunother (2013) 62:65–73
DC-CIK细胞免疫技术
肾癌 137例 分成三组：DC-CIK，TNF-α ，对照组
调节性T细胞明显下降 五年生存率：100%，93.3%，88.9%
DC-CIK疗法
AAV-DC-CTL
AAV-DC-CTL靶向性抗肿瘤细胞免疫技术
抗原附载：AAV病毒感染DC；
效应细胞：CTL（细胞毒性T淋巴细胞）
特点：感染效率高，特异性高，得到大量效应CTL；
AAV-DC-CTL靶向性抗肿瘤细胞免疫技术
天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所
I期安全性临床试验 招募30人 临床分期4期的胃癌晚期病人 AAV携带CEA基因感染附载DC细胞，激活TCL； 1*109细胞/次，每个月一次，至少一次；
北京肿瘤医院
I期安全性临床试验 招募27人 中国癌症病人 AAV携带CEA基因感染附载DC细胞，激活TCL； 双臂：2-8*108细胞/次， 8*108细胞/次； 安全性：随访8个月，没有急性或者慢性副作用（继续随访） 有效性：2例部分好转，1例稍微好转，9例稳定，其中6例的CEA指标下降；
DC-CIK细胞免疫技术
适应性免疫（adaptive immunity）
T淋巴细胞:CD4+ CD8+；
B淋巴细胞:分泌抗体、抗原提呈、免疫调节；
抗原提呈和抗原提呈细胞(APC)
抗原提呈细胞(Antigen Presenting Cells):DC, 巨噬细胞,B细胞等；
肿瘤发生和免疫逃避
肿瘤特异抗原（Tumor Specific Antigen, TSA） 肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen, TAA） 非特异免疫应答：NK细胞，巨噬细胞 特异性免疫应答：通过抗原提呈，激活CD4+,CD8+T细胞 抗原性弱，或者抗原变调； 肿瘤生长速度超过清除速度； 肿瘤分泌抑制免疫的介质； 肿瘤细胞缺乏共刺激因子； 肿瘤细胞抗凋亡； 宿主免疫力低下；
院人数将达到940万人左右。
肿瘤的治疗手段
手术 放疗 化疗
肿瘤免疫治疗
免疫系统和免疫细胞
免疫: 机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源物质或非正常细胞的能力;
包括以下功能: 防御入侵病原(病毒、细菌等)；
清除老旧细胞(老的红细胞等) 和残损组织(疾病、损伤等)；
识别摧毁非正常细胞或突变细胞(抵抗肿瘤发生)； 排斥“异源”细胞(比如器官移植)； 病理免疫反应: •过敏 – 对无害物质的过度免疫反应；
抗原附载：多肽,肿瘤细胞裂解物,肿瘤细胞；
效应细胞：CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）
特点：结合了DC附载的靶向性特异性和CIK的快速增殖,光谱杀瘤能力；
DC-CIK细胞免疫技术
NIH clinical trials: 12项临床试验
治疗：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，胰腺癌，肝细胞肝癌，食道癌，肾癌；
ZHAN Hai-lun，et al. Chinese Medical Journal 2012;125(21):3771-3777
Leabharlann Baidu
•自身免疫疾病；
免疫系统和免疫细胞
免疫系统和免疫细胞
免疫系统和免疫细胞
固有免疫（innate immunity）
吞噬细胞:单核巨噬细胞和中性粒细胞；抗原提呈细胞；
树突状细胞(DC):专职抗原提呈细胞，特异性免疫应答启动者；
自然杀伤细胞(NK):直接杀伤，或者特异性抗体介导； 自然杀伤T细胞(NKT):细胞毒作用和免疫调节作用； 其他固有免疫细胞: 嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞等；
效果是LAK的50-100倍，副作用小，细胞存活周期长；
Nathalie Labarrie`re ,et al. Cancer Immunol Immunother (2002) 51: 532–538
活性杀伤的免疫细胞
细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T-lymphocyte ，CTL）
33个GBM病人 平均存活时间（月）： 17.2 vs 10.2 1年生存率 88% vs 36%
Dillman et al.J Immunother Volume 32, Number 9, November–December 2009
活性杀伤的免疫细胞
肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL) 来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水； 分离后用高浓度IL-2诱导，主要是CD8+的T细胞； 同时用免疫抑制剂能增加TIL效果；
细胞因子诱导，IL-2，IL-1，INF-γ ，α -CD3单抗； CD3+，CD56+； 非HMC局限的，光谱杀瘤； 具有NK细胞不受HMC限制，但具有CD8+细胞的特异杀伤力； 正常人1%-5%，增殖迅速；博雅干细胞集团：20%
举例：
第三军医大学 158胃癌病人 CIK疗法的临床试验 1*109细胞一次，一天间隔一天，5次一个疗程； 六轮化疗后接受5轮CIK细胞治疗；