ANCA相关小血管炎治疗的循证医学证据-20分钟
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ANCA 相关小血管炎治疗 的循证医学证据
赵明辉 陈旻 北京大学第一医院肾内科 北京大学肾脏病研究所
ANCA相关小血管炎
西方最常见的自身免疫
140 138 124 93 80 41 50
性疾病之一 我国：不少见
北大医院近7年共新诊 断500例
120 100 80 60 40 20 0 35
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
RCT研究 入选病人：激素+CTX诱导缓解的病人 实验组：激素+MMF 对照组：激素+AZA； 观察42~45个月 研究终点：复发率 研究进展：正在收集病人
Entry and randomisation Induction regimen = OCS + CTX (daily oral or pulse) (3-6 months) Remission treatment as randomised (3–6 months) OCS + MMF OCS + AZA
Evaluations (every 3 months) stop MMF (42-45 months) stop AZA (42 -45 months)
Study end (48-51 months)
免疫抑制药物的选择
CTX AZA MTX MMF 莱氟米特 其它：CsA等
德国的临床观察
12例WG 莱氟米特维持（30~50mg/d）缓解 随访15（12~24）个月 11例保持缓解
结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应 用CTX的复发率相似
Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44
关于MTX用于维持期的总体评价
可以应用于维持治疗 限于Scr<177µmol/L者 补充叶酸。
Up To Date 2003
EUVAS--IMPROVE
Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44
诱导缓解治疗（3-6m）
CTX：2mg/kg/d x 3-6m Pred：1/mg/d---12周0.25mg/kg/d
CTX累计 累计9-27g 累计
维持治疗1（--12m）---分组
CTX：1.5mg/kg/d x 6-9m AZA: 2.0mg/kg/d x 6-9m Pred: 10mg/d
诱导缓解治疗（初始治疗）
强化免疫抑制治疗
维持缓解治疗 复发治疗
EUVAS-European Vasculitis Study Group
MP冲击的适应症
新月体性肾炎 纤维素样坏死 肺出血
血浆置换的适应症
合并抗GBM抗体 肺出血 ARF依赖透析
诱导治疗：糖皮质激素和CTX
WBC减少发生率低（P<0.01） 严重感染发生率低（P<0.05） 性腺抑制发生率低（P<0.05） 累积剂量小（16.4±3.7 vs 38.4 ± 10.4，P<0.05）
Haubitz et al.Arthritis & Rheum 1998,41(10):1835-1844
EUVAS的CYCLOPS研究
CTX再累计 再累计9-27g 再累计
维持治疗2（--18m）
AZA: 1.5mg/kg/d Pred: 7.5mg/d
随访18个月 研究终点：复发
Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44
研究结果： 144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内） 维持期 No. 复发(%) 严重副作用(%) AZA 71 11(15.5) 8(11) CTX 73 10(13.7) 7(10) p=0.65 P=0.94
CTX累积至少20g
treated
12m时停药，观察到18个月 研究终点：诱导缓解率
Lancet 2004 (to be published)
初步结果
6个月的缓解率相似
MTX：83% CTX：84%
MTX的复发率高
Lancet 2004 (to be published)
目前激素联合MTX诱导缓解的评价
显微镜下型多血管炎占70-80% 肾受累：100% 肺受累：391/478（82%） 绝大多数误漏诊 病情危重，BVAS积分高 治疗？
辛岗等。 辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33 于峰等。 于峰等。中华儿科杂志 2003;41(11):831-834 Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004，In press ，
CTX: 0.6-0.8g静点，每2-3月一次，1-2年 CTX维持缓解减少复发 鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长 期应用
免疫抑制药物的选择
CTX AZA：目前用于维持期证据最强的药物 MTX MMF 莱氟米特 其它：CsA等
EUVAS--CYCAZAREM研究
RCT 以AZA替代CTX维持缓解 入选病人：在应用激素+CTX治疗3~6个月 后达到诱导缓解的血管炎患者
诱导缓解治疗总结
激素和CTX为一线方案
不推荐单独使用激素 激素应及时减量
激素联合MTX可以用于轻型患者 血浆置换有助于ARF患者脱离透析 注意卡氏肺囊虫感染
诱导缓解治疗（初始治疗） 维持缓解治疗
小剂量激素 细胞毒药物
复发治疗
依赖免疫抑制药物
CTX AZA MTX MMF 莱氟米特 其它：CsA等
时间 3-12个月，少数需要2年 CTX毒副作用大
2003பைடு நூலகம்UpToDate 6/03
其他诱导缓解治疗方案
CTX静脉点滴 MTX 血浆置换
CTX：静点 vs 口服 ： 口服—RCT（1） （ ）
A组 组 CTX 病例数 6m时缓解率 时缓解率 结束时缓解率 （60m） ） 副反应发生率 感染 卡氏肺囊虫感染 死亡 复发 0.7g/m2 iv，q3w至缓解， 至缓解， ， 至缓解 q4w ,4m q5w ,4m q6w至2年 至 年 27 24/27（88.9%) （ 18/27(66.7%) 66.7% 40.7% 11.1% 9/27(33.3) 59.2% B组 组 2mg/kg/d，至缓解，每 ，至缓解， 4m减1/4 减 23 18/23(78.3%) 13/23(56.5%) 69.6% 69.6%* 30.4% 10/23(43.5) 13%*
强的松
剂量：1mg/kg·d，4-6周 10-15mg/d 维持
CTX
口服：2-3mg/kg ·d 静点：0.5-1.0g/m
上述剂量直到病情缓解
months to one to two years
2003 UpToDate 6/03
口服激素联合口服CTX
一线诱导缓解治疗方案 缓解率85~90%
完全缓解：75%
用于非致命性的血管炎 肾功能正常或接近正常（Scr<177µmol/L） 适用于CTX禁忌者 补充叶酸
Up To Date 2003
血浆置换--Hammersmith
RCT 48名ANCA相关小血管炎伴ARF
Scr<500 Scr >500但不用透析 依赖透析
随机分为两组
药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d 药物+PE，每次4L，至少4次
初步结果：随访3个月
两组病人死亡率均为16% 血浆置换组肾脏存活率高（36.5% vs 14.8%）
进展：资料正在最后的分析中
卡氏肺囊虫（PCP）的预防
TMP-SMX（160+800mg，Tiw）
Arthritis & Rheum 1995,38(5):608-613 Arthritis & Rheum 1999,42(12):2666-2673 Up To Date 2003
Pusey et al. Kidney Int 1991;40:757-763
1个月后肾功能改善的情况 个月后肾功能改善的情况 个月后肾功能改善
病例 17 12 19 药物+PE 9/9 5/5 10/11 药物 7/8 7/7 3/8
Scr<500 Scr >500但不用透析 依赖透析
Pusey：Kidney-Int 1991（40）： ： ）：757-763 （ ）：
随访已完成，资料正在收集和整理中。 部分研究结果 捷克：18/28人完成实验，7人静点，11人口服
口服组死亡率高（4/11 vs 1/7） 缓解率相似，静脉组1人复发
初步印象
静脉组累积量低（17g vs 34g） 静脉组感染率低，但复发率高
EUVAS---NORAM研究
(Non-Renal Wegener's granulomatosis Alternatively with Methotrexate) RCT研究，无肾脏受累 强的松：1mg/kg/d, 4w 1mg/kg/d, MTX：15~25mg/w，12个月 CTX：2mg/kg/d，3-6M→1.5mg/kg/d
Guillevin et al. Arthritis & Rheum 1997;40(12):2187-98
RCT（2）
47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组
激素+每日口服CTX（ 2mg/kg） 激素+每月静点CTX（ 0.75g/m2 ） CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。
两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾 脏预后均无显著性差别 CTX每月静点组
辛岗等。 辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33 Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004，In press ，
我国ANCA相关小血管炎的特点
RCT
非致命性小血管炎患者（Scr150~500） 诱导缓解治疗 静点CTX与口服CTX比较
实验组（N=80）： 激素+间断静点CTX 对照组（N=80） ：激素+每日口服CTX
CYCLOPS研究的流程
Entry (generalised, untreated AASV, creatinine > 150 < 500) ↓ Randomisation (80 patients per limb) ↓ ↓ daily oral CTX pulse CTX (2mg/kg/day) (15mg/kg every 2-3 weeks) ↓ Induction phase (continue CTX until remission + 3 months, minimum 6 months, maximum 12 months) ↓ Remission maintenance phase (start azathioprine, 2mg/kg, at remission + 3 months) (evaluations every 3 months) ↓ Study end (18 months)
EUVAS-- MEPEX研究
RCT 小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者 血浆置换 vs MP冲击?
实验组：接受7次血浆置换 对照组：MP冲击3次，15mg/kg 研究终点：病情诱导缓解
MEPEX研究的流程 研究的流程
ANCA-associated WG or MPA with severe GN ↓ Entry after informed consent Stratification according to severity of renal dysfunction Randomisation ↓ oliguria /dialysis/Scr500+ oliguria /dialysis/Scr500+ ↓ ↓ IVMP x 3 pulses days 1-3 PE x7 within 14 days together with standard induction regimen (OCS + CTX) ↓ Progressive OCS reduction Change CTX to Aza at 6 months (3 months if age <40) ↓ Study ends at 12 months
赵明辉 陈旻 北京大学第一医院肾内科 北京大学肾脏病研究所
ANCA相关小血管炎
西方最常见的自身免疫
140 138 124 93 80 41 50
性疾病之一 我国：不少见
北大医院近7年共新诊 断500例
120 100 80 60 40 20 0 35
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
RCT研究 入选病人：激素+CTX诱导缓解的病人 实验组：激素+MMF 对照组：激素+AZA； 观察42~45个月 研究终点：复发率 研究进展：正在收集病人
Entry and randomisation Induction regimen = OCS + CTX (daily oral or pulse) (3-6 months) Remission treatment as randomised (3–6 months) OCS + MMF OCS + AZA
Evaluations (every 3 months) stop MMF (42-45 months) stop AZA (42 -45 months)
Study end (48-51 months)
免疫抑制药物的选择
CTX AZA MTX MMF 莱氟米特 其它：CsA等
德国的临床观察
12例WG 莱氟米特维持（30~50mg/d）缓解 随访15（12~24）个月 11例保持缓解
结论：在维持缓解阶段，应用AZA的复发率与继续应 用CTX的复发率相似
Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44
关于MTX用于维持期的总体评价
可以应用于维持治疗 限于Scr<177µmol/L者 补充叶酸。
Up To Date 2003
EUVAS--IMPROVE
Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44
诱导缓解治疗（3-6m）
CTX：2mg/kg/d x 3-6m Pred：1/mg/d---12周0.25mg/kg/d
CTX累计 累计9-27g 累计
维持治疗1（--12m）---分组
CTX：1.5mg/kg/d x 6-9m AZA: 2.0mg/kg/d x 6-9m Pred: 10mg/d
诱导缓解治疗（初始治疗）
强化免疫抑制治疗
维持缓解治疗 复发治疗
EUVAS-European Vasculitis Study Group
MP冲击的适应症
新月体性肾炎 纤维素样坏死 肺出血
血浆置换的适应症
合并抗GBM抗体 肺出血 ARF依赖透析
诱导治疗：糖皮质激素和CTX
WBC减少发生率低（P<0.01） 严重感染发生率低（P<0.05） 性腺抑制发生率低（P<0.05） 累积剂量小（16.4±3.7 vs 38.4 ± 10.4，P<0.05）
Haubitz et al.Arthritis & Rheum 1998,41(10):1835-1844
EUVAS的CYCLOPS研究
CTX再累计 再累计9-27g 再累计
维持治疗2（--18m）
AZA: 1.5mg/kg/d Pred: 7.5mg/d
随访18个月 研究终点：复发
Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44
研究结果： 144/155（93%）缓解，8例死亡（7例在3个月内） 维持期 No. 复发(%) 严重副作用(%) AZA 71 11(15.5) 8(11) CTX 73 10(13.7) 7(10) p=0.65 P=0.94
CTX累积至少20g
treated
12m时停药，观察到18个月 研究终点：诱导缓解率
Lancet 2004 (to be published)
初步结果
6个月的缓解率相似
MTX：83% CTX：84%
MTX的复发率高
Lancet 2004 (to be published)
目前激素联合MTX诱导缓解的评价
显微镜下型多血管炎占70-80% 肾受累：100% 肺受累：391/478（82%） 绝大多数误漏诊 病情危重，BVAS积分高 治疗？
辛岗等。 辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33 于峰等。 于峰等。中华儿科杂志 2003;41(11):831-834 Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004，In press ，
CTX: 0.6-0.8g静点，每2-3月一次，1-2年 CTX维持缓解减少复发 鉴于其副作用，不建议在维持缓解期长 期应用
免疫抑制药物的选择
CTX AZA：目前用于维持期证据最强的药物 MTX MMF 莱氟米特 其它：CsA等
EUVAS--CYCAZAREM研究
RCT 以AZA替代CTX维持缓解 入选病人：在应用激素+CTX治疗3~6个月 后达到诱导缓解的血管炎患者
诱导缓解治疗总结
激素和CTX为一线方案
不推荐单独使用激素 激素应及时减量
激素联合MTX可以用于轻型患者 血浆置换有助于ARF患者脱离透析 注意卡氏肺囊虫感染
诱导缓解治疗（初始治疗） 维持缓解治疗
小剂量激素 细胞毒药物
复发治疗
依赖免疫抑制药物
CTX AZA MTX MMF 莱氟米特 其它：CsA等
时间 3-12个月，少数需要2年 CTX毒副作用大
2003பைடு நூலகம்UpToDate 6/03
其他诱导缓解治疗方案
CTX静脉点滴 MTX 血浆置换
CTX：静点 vs 口服 ： 口服—RCT（1） （ ）
A组 组 CTX 病例数 6m时缓解率 时缓解率 结束时缓解率 （60m） ） 副反应发生率 感染 卡氏肺囊虫感染 死亡 复发 0.7g/m2 iv，q3w至缓解， 至缓解， ， 至缓解 q4w ,4m q5w ,4m q6w至2年 至 年 27 24/27（88.9%) （ 18/27(66.7%) 66.7% 40.7% 11.1% 9/27(33.3) 59.2% B组 组 2mg/kg/d，至缓解，每 ，至缓解， 4m减1/4 减 23 18/23(78.3%) 13/23(56.5%) 69.6% 69.6%* 30.4% 10/23(43.5) 13%*
强的松
剂量：1mg/kg·d，4-6周 10-15mg/d 维持
CTX
口服：2-3mg/kg ·d 静点：0.5-1.0g/m
上述剂量直到病情缓解
months to one to two years
2003 UpToDate 6/03
口服激素联合口服CTX
一线诱导缓解治疗方案 缓解率85~90%
完全缓解：75%
用于非致命性的血管炎 肾功能正常或接近正常（Scr<177µmol/L） 适用于CTX禁忌者 补充叶酸
Up To Date 2003
血浆置换--Hammersmith
RCT 48名ANCA相关小血管炎伴ARF
Scr<500 Scr >500但不用透析 依赖透析
随机分为两组
药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d 药物+PE，每次4L，至少4次
初步结果：随访3个月
两组病人死亡率均为16% 血浆置换组肾脏存活率高（36.5% vs 14.8%）
进展：资料正在最后的分析中
卡氏肺囊虫（PCP）的预防
TMP-SMX（160+800mg，Tiw）
Arthritis & Rheum 1995,38(5):608-613 Arthritis & Rheum 1999,42(12):2666-2673 Up To Date 2003
Pusey et al. Kidney Int 1991;40:757-763
1个月后肾功能改善的情况 个月后肾功能改善的情况 个月后肾功能改善
病例 17 12 19 药物+PE 9/9 5/5 10/11 药物 7/8 7/7 3/8
Scr<500 Scr >500但不用透析 依赖透析
Pusey：Kidney-Int 1991（40）： ： ）：757-763 （ ）：
随访已完成，资料正在收集和整理中。 部分研究结果 捷克：18/28人完成实验，7人静点，11人口服
口服组死亡率高（4/11 vs 1/7） 缓解率相似，静脉组1人复发
初步印象
静脉组累积量低（17g vs 34g） 静脉组感染率低，但复发率高
EUVAS---NORAM研究
(Non-Renal Wegener's granulomatosis Alternatively with Methotrexate) RCT研究，无肾脏受累 强的松：1mg/kg/d, 4w 1mg/kg/d, MTX：15~25mg/w，12个月 CTX：2mg/kg/d，3-6M→1.5mg/kg/d
Guillevin et al. Arthritis & Rheum 1997;40(12):2187-98
RCT（2）
47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组
激素+每日口服CTX（ 2mg/kg） 激素+每月静点CTX（ 0.75g/m2 ） CTX用至病情缓解至少6个月后停药，随访3年。
两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾 脏预后均无显著性差别 CTX每月静点组
辛岗等。 辛岗等。中华风湿病杂志 2003;7(1):30-33 Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004，In press ，
我国ANCA相关小血管炎的特点
RCT
非致命性小血管炎患者（Scr150~500） 诱导缓解治疗 静点CTX与口服CTX比较
实验组（N=80）： 激素+间断静点CTX 对照组（N=80） ：激素+每日口服CTX
CYCLOPS研究的流程
Entry (generalised, untreated AASV, creatinine > 150 < 500) ↓ Randomisation (80 patients per limb) ↓ ↓ daily oral CTX pulse CTX (2mg/kg/day) (15mg/kg every 2-3 weeks) ↓ Induction phase (continue CTX until remission + 3 months, minimum 6 months, maximum 12 months) ↓ Remission maintenance phase (start azathioprine, 2mg/kg, at remission + 3 months) (evaluations every 3 months) ↓ Study end (18 months)
EUVAS-- MEPEX研究
RCT 小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者 血浆置换 vs MP冲击?
实验组：接受7次血浆置换 对照组：MP冲击3次，15mg/kg 研究终点：病情诱导缓解
MEPEX研究的流程 研究的流程
ANCA-associated WG or MPA with severe GN ↓ Entry after informed consent Stratification according to severity of renal dysfunction Randomisation ↓ oliguria /dialysis/Scr500+ oliguria /dialysis/Scr500+ ↓ ↓ IVMP x 3 pulses days 1-3 PE x7 within 14 days together with standard induction regimen (OCS + CTX) ↓ Progressive OCS reduction Change CTX to Aza at 6 months (3 months if age <40) ↓ Study ends at 12 months