乳腺癌21基因分析复发评分的研究现状

DOI ：10.11655/zgywylc2018.08.023

基金项目：山西省回国留学人员科研资助项目（2014⁃082）作者单位：030012太原，山西医科大学附属人民医院（郝语晨、张浩远、毕恺欣）；山西省人民医院乳腺外科（张亚芬）；山西医科大学第二医院乳腺外科（姜鸿南）；山西医科大学第二临床医学院（吴文斌）

通信作者：张亚芬

乳腺癌21基因分析复发评分的研究现状

郝语晨张亚芬姜鸿南吴文斌张浩远毕恺欣

分子生物学是基础学科和临床学科的桥梁，传统上肿瘤的诊断和治疗决策极大地依赖经典的组织病理和免疫组织化学技术。但在临床工作中，仅有传统的肿瘤临床病理学特

征不足以做出精准的风险预测及个体化治疗方案，过度治疗和治疗不足难以避免，更加精确的诊断和治疗的判断方法亟待出现。现有预测工具中21⁃基因分析复发评分发展较完善的一种，得到美国临床肿瘤协会（ASCO ）和美国国家综合癌症网络（NCCN ）的认可而被列为雌激素受体（ER ）阳性、人类表皮生长因子受体⁃2（HER⁃2）阴性乳腺癌患者辅助治疗的决策依据。本文就21基因检测RS 对乳腺癌的研究现状进行综述。

1RS 的简要介绍

Oncotype DX Recurrence Score （RS ）

是一个21基因定量力筛查未通过，但听力损失轻，家长没有重视，听力损失加重后才发现；盂单侧听力损失逐渐发展为双侧听力损失。最常见疾病是大前庭水管综合征或听力障碍的高危儿。因此，临床上建议行耳聋基因诊断，颞骨CT 和颅脑MRI 检查排除内耳畸形及颅内神经发育病变。2.2.3

听神经病：在发病机制上，可能与线粒体功能障碍有

关，特点为言语识别率差，脑干听诱发电位异常，耳声发射通

过，但有部分［16］患儿听力损失是暂时的，随年龄增长听力有

部分患儿可以好转，需长期观察，至少到2岁后。耳聋基因中

PJVK 突变的患者推测其病变部位在传入突触或突触后，影响CAP 的传导，而IHC 功能微音电位（CM ）不受影响；OTOF

基因突变的患者病变部位则位于IHC ，引起IHC 的功能丧失，而传入突触未受损，提示植入电子耳蜗效果可能较好。2.2.4

脑白质病：脑白质异常主要分为两类：①脑白质营养

不良，影像学多表现为广泛、弥散病变，导致神经电信号的传导障碍。②缺氧、感染、外伤、黄疸等造成的脑白质改变，影像

学表现为散在的斑片状阴影，并不是真正意义上的脑白质病，且由于其损伤可以在大脑发育过程中代偿，此型人工耳蜗植入效果多数较好。

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反转录聚合酶链反应（RT⁃PCR）的分析方法，对于ER（+）、HER2（-）的乳腺癌患者，它不仅能预测复发转移可能性，还可以预估辅助化疗和内分泌治疗的获益程度，具有深远的临床和科研意义［1，2］。RS以下步骤得出。

1.1RT⁃PCR量化基因表达：基因表达按照Croni n等［3］描述的方法进行测量：RNA提取和核糖核酸酶作用后，测定RNA 含量；定量TaqMan RT⁃PCR和反转录处理；根据5个参考基因进行标准化；数据群集分析。

1.2基因筛选：21个基因的名单出自3个独立预备研究［1，4，5］。5个参考基因分别是ACTB，GAPDH，GUS，RPLPO，TFRC；16个癌症相关基因基于它们各自的理化性质筛选得出并分为5组：增殖组（Ki67，STK15，Survivin，CCNB1，MYBL2），HER2组（GRB7，HER2），雌激素组（ER，PGR，BCL2，BCUBE2），侵袭力组（MMP11，CTSL2），修正组（GSTM1，CD68，BAG1）。1.3评分算法：RS由这16个基因表达结果的标准化数值计算得出［1］：①将各组按照公式运算得出初始数值；②对回归分析预先设定的每个组别的系数计算得出未修正复发评分（RSu）；盂对RSu进行修正，得到RS的最终结果。

1.4RS风险组：RS分为低（<18）、中（18~30）和高（>30）风险组，即传统RS节点。迄今为止，RS已被应用于NS⁃ABP B⁃20和SWOG8814［1，6，7］等试验。个体化治疗选择制定试验（TAI-LORx）等前瞻性研究正在进行，为减少治疗不足的情况，TAI-LORx选用比传统RS节点更低的分法：低（<11）、中（11~25）和高（>25）［8，9］风险组。

2RS与复发风险

2.1RS与远处复发风险：Paik等［1］报道了RS评分对NSABP B⁃14中淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌患者（n=1023）远处复发风险的预测力，这些患者分别接受为期5年的他莫西芬（TAM）（n=668）或安慰剂（n=355）治疗，对侧乳腺癌、其他第二原发乳腺癌、远处转移之前死亡的视为删失样本数据被剔除，同侧乳腺复发、局部复发和区域复发不剔除。668个TAM 组患者低中高风险组的比例分别是51%，22%，27%；低中高风险组10年远处复发率持续增加；10年内无远处复发的K⁃M估计比例为85%。统计学分析发现RS是远处复发的强正相关预测子，低风险组远处复发率显著低于高风险组（P< 0.01）；RS也可以预测整体存活率，低、中、高风险组的十年乳腺癌存活率K⁃M估计结果分别是96.9%、87.8%、7

3.0%，这非常重要，因为大约50%的死亡发生于无复发个体。

无论独立预测或多变量分析，RS都有很强的预测能力，Habel等［10］也得到一致的结果，中低、中、高风险组的10年乳腺癌死亡率K⁃M估计结果分别是6.2%、17.8%、19.9%，而Paik等［1］的研究中分别是3.1%、12.2%、27.0%，两者结果很相似，但前者的高风险组风险略低。预测因素分布的不同或许可以解释风险估计量的不同。

Esteva等［11］发现B⁃14中有149例安慰剂患者的RS与远处复发率无关，与低、中分化肿瘤相比，分化好的肿瘤生存率惊人的低，这与Paik等［1］的发现一致。提示试验可能包括了无代表性的样本，还需进一步证实。

2.2RS与局部区域复发风险：Mamounas等［6］评估了RS在NSABP B⁃14和B⁃20局部区域复发的影响，在此研究中，乳腺癌患者都是淋巴结阴性、ER阳性，接受全乳切除术或肿物切除术+放疗（L+XRT），其中895例只接受TAM，355例则为安慰剂组，424例接受包括TAM和化疗的系统性辅助治疗。主要分析终点是研究出现同侧乳腺肿瘤复发（L+XRT后）、局部胸壁复发（全乳切除术后）和区域淋巴结复发（任意初始治疗后）的时间，排除发生对侧乳腺癌、其他的第二原发乳腺癌、远处转移和死亡样本。分析局部区域复发（LRR）的10年发生率发现，无论是TAM组、安慰剂组或TAM加化疗组，RS都可以显著预测LRR发生率，RS与LRR发生率呈正相关，这与远处转移的发现很相似［1，10］。895例TAM患者数据的多因素COX分析证实，RS作为一个持续变量与LRR风险显著相关，其他有统计学意义的变量有年龄和初始LRR治疗类型，在多变量模型中纳入RS后，临床肿瘤大小和肿瘤分级与LRR的关联无统计学意义。这在Turashvili等［12］的另一独立临床试验中也得到证实，尽管没有尝试其他辅助内分泌和化疗方案，这些结果对于淋巴结阴性、ER阳性的乳腺癌患者的LR治疗方案仍有着生物学和潜在的临床指导意义。

RS与LRR的相关性在上述NSABP B⁃14和B⁃20中第一次被有力证实［1］。然而包括随机前瞻性临床试验ECOG E2197的一些后续小研究却没有得到同样结果［12，13］。Mamounas等［6］也提到RS对LRR的预测力随着患者年龄和局部治疗方案而改变，RS无法预测>50岁保乳手术（BCT）（breast conservation treat⁃ment），BCT患者的LRR风险。可能由于化疗对于降低LRR的作用在RS不同组中效果不同，或放疗对RS的影响，也或许只是样本量小出现的随机结果［6］，需要进一步研究以资解释。

2.3RS与N+IBC的复发风险：Albain等［14］研究了SWOG⁃8814试验中的淋巴结阳性、ER阳性、接受单独TAM的绝经后乳腺癌患者，分析DFS发现低、中、高、组的10年无病生存（DFS）预测值分别是60%、49%、43%，可见RS对DFS有高度预测力（P=0.006）且不依赖于淋巴结数目的变化。在COX回归模型中，RS作为持续变量有很强的统计学意义，但其长期预测力弱于短期；对于生存期>5年的样本，RS不再具有预测力（HR=0.86；P=0.80）；RS风险分组对于10年的总生存期（OS）也具有预测力，低、中、高风险组的10年OS估计值分别是77%、68%、51%。Roberts等［15］研究了2004—2013年差异SEER登记的6768例乳腺癌患者，发现RS<18的患者5年乳腺癌相关生存率（BCSS）很高且与阳性淋巴结数呈负相关（P<0.01），RS在18~30和>31的患者也有此规律，但总体上生存率随着RS分值增加而降低。

Albain等［14］研究淋巴结阴性绝经后患者发现RS对不同年龄组均有预测价值［1，2］。随着后续研究的不断进行，应纳入更长期的生存期随访和不同治疗药物的作用［13，14］。目前，前瞻性的Rx~PONDER试验正在进行中，它旨在通过研究RS<25