肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗

肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗

化疗是目前恶性肿瘤治疗的手段之一, 然而化疗药物引起的恶心呕吐（CINV）不良反应日渐普遍且严重，已成为临床不得不面临的一个严峻问题:如果控制不理想.将影响患者的生活质通、降低治疗的依从性。化疗患者出现CINV的危险因素主要有化疗药物成分、性别（女性）、年龄（低于50岁）及恶白或呕吐史。对CINV的药物预防和治疙肿瘤支持治疗多国协作组织（MASCC）2008年 3 月更新了有关指南。化疗药物按使用后发生呕吐的频次分成高、中、低和极低致吐风险四类。其中单次静脉给药二如顺铂、氮芥和环磷酰胺（≥1500mg/m2等发生呕吐频次>90%，为高致吐化疗药物: 奥沙利铂、阿糖胞苷（>1mg/m2）, 卡铂、异环磷R 胺、环确跌腰和慈环类药物发生呕吐频次在30%-90%，为中致吐化疗药物; 紫杉类、依托泊苷、甲氨蝶呤等及单克隆抗体类药物发生致吐频次在10％一30％，为低致吐化疗药物。长春碱类、百消安、氟达拉滨致吐频次<10％．为极低致吐化疗药物。口服抗肿瘤药物也有相应的分类。临床依据恶心呕吐出现的时间与化疗药物使用时间的关系，将CINV分为急性、延迟性和预期性三类。急性CINV是指发生于接受化疗药物后24小时内所出现的恶心和（或）呕吐；延迟性CINV是指接受化疗药物24—120 小时间出现的恶心和（或）呕吐；预期性ClNV 是指发生于化疗前或化疗给药同时，系条件反射所致．常见于既往化疗期间恶心呕吐症状控

制不佳者。根据预防

和治疗CINV的疗效，临床目前有：较高治疗指数药物、较低治疗指数药物和辅助药物三大类药物。

1. 较高治疗指数药物

1．1 地塞米松

糖皮质激素用于预防CINV时有很高的治疗指数，是最常用的止吐药之一。单剂量应用适合于接受低致吐风险药物化疗者，与5-HT3 受体阻断剂和阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险化疗者的急性呕吐具有独特疗效。地塞米松预防迟发性ClNV 的疗效也已获得了临床研究证实。

地塞米松给药方便．许多临床研究证实．地塞米松能增加接受高致吐风险药物化疗者的化疗效果。MASCC最新的预防CINV的治疗指南中对地塞米松推荐剂量如表1。

1． 2 5-HT3 受体阻断剂

目前国内临床上常用的5-HT3 受体阻断剂有：昂丹司琼

(ondansetron) 、格拉司琼(granisetron) 、托烷司琼(tropisetron) 、

阿扎司琼(azasetron) 等，上述药物作用机制大致相同。其差异主要在于与受体的作用方式、亲和力、量效曲线关系和药动学特征及药物代谢酶。多项临床研究显示。各种5-HT。受体阻断剂在预防化疗后急性CINV和迟发性ClNV方面疗效和安全性相似。5-HT。受体阻断剂成为目前预防CINV最有效的药物之一。尤其是对急性CINV有效率高、耐受性好。

1．2．1 昂丹司琼首个上市的司琼类药物．口服吸收迅速，达峰时

间约为1．5 小时。口服绝对生物利用度约为60％。口服和静脉滴注盐酸昂丹司琼的体内代谢情况大致相同。药物消除半衰期(f1 陀B)约为 3 小时。稳态表观分布容积约为140L。血浆蛋白结合率是70％-80 ％。主要由肝脏代谢，由粪尿排出。从尿中排出的原形药小于5％。

对于高度催吐的化疗药物引起的CINV：化疗前15 分钟、化疗后 4 和8小时各静脉注射昂丹司琼8mg。停止化疗后每8—12 小时口服昂丹司琼片8mg，连用 5 日；对催吐程度不太强的化疗药物引起的CINV：化疗前15 分钟静脉注射昂丹司琼8mg，以后每8—12小时口服昂丹司琼片8mg，连用 5 日。

1_2．2 格拉司琼

格拉司琼成人推荐用量通常为3mg，于化疗前30 分钟静脉给药。大多数患者只需给药一次，对CINV的预防作用可超过24 小时，必要时可增加给药次数1— 2 次。但日最高剂量不超过9mg。输注时间不少

于 5 分钟。老年人和肝、肾功能不全者无需调整剂量。健康受试者静注本品20或40mg/kg后，平均血浆峰浓度为13．7和42．8，血浆f1／2B约3．1—5．9小时。本品在体内分布广泛，血清蛋白结合率约为65％。其随粪便和尿液排泄。

1．2．3 托烷司琼

托烷司琼推荐剂量为一日5mg。于第 1 天在化疗前快速静脉滴注．第2—6 天可改为口服5mg胶囊，于早展起床时（至少于早餐前 1 小时）用水送服。代谢障碍者在为期 6 天的使用中，无需减少剂量。一般不推荐用于儿童。健康志愿者静脉注射托烷司琼，f1 ，2B约为7．3—30．3 小时．表观分布容积（叻约为400—600L，蛋白结合率约为59％一71％。代谢正常者的f1 腔B约7—10 小时。本品的总体清除率约为 1 升，分种，其中经肾清除的约为10％。

1．2．4 阿扎司琼动物试验表明，盐酸阿扎司琼对大鼠大脑皮质5-HT。受体亲和力比甲氧氯普胺约强410倍，为恩丹西酮的 2 倍．与格拉司琼基本相同。药动学研究显示，健康男性志愿者静注本品10mg后，3 分钟时血浆中原形药的浓度为190．5IJg ，mL，其药动学是线性的。本品呈双向消除。t1/2a 和t1/2? 分别为0．13小时和4．3小时。对接受顺铂治疗的恶性肿瘤患者，静注本品10mg后，终末半衰期为7．3±1． 2 小时，较健康人长。原形药24 小时随尿液排泄量为剂量的（64 ．3％±15％）。

1.2 ．5 帕洛诺司琼

新型高选择性5-HT。受体阻断剂，对5-HT3 受体的选择性好、亲和力高。帕洛诺司琼对表达5-HT。受体的293EI 细胞和NGl08 细胞的亲和力分别是盐酸格拉司琼的9．5倍和23．2倍；临床研究表明，单次静脉注射帕洛诺司琼预防急性ClNV的疗效高于昂丹司琼或格拉司琼；同时由于其血浆消除半衰期长达40 小时，较同类药物长（格拉司琼8．9小时。多拉司琼7．5 小时，托烷司琼7．3小时，昂丹司琼 4 小时），控制延迟性CINV的疗效显著。MASCC最新的预防CINV 的治疗指南中对5-HT3 受体阻断剂的推荐剂量见表2。

用fCINV 的指l 柯推荐剂量‘随机研究方案为一日 2 次．每次

8mg” 部分首选1mg剂量：在中度致吐的小型随机研究和高度致吐的 2 期临床研究中目前5-HT3 受体阻断剂对延迟性CINV的疗效尚存在争议。所以在所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的患者，推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦二联药物预防迟发性CINV。不推荐5-HT3 受体阻