5-HT、恶性综合征

[ 附] 与精神科药物治疗中相关的不良反应

5 一羟色胺综合征

5 一羟色胺（5 一HT）综合征是使用2种或2种以上的5 一HT能药物所导致的可能威胁生命的并发症，临床上多见于三环类抗抑郁剂（TcA）和单胺氧化酶抑制剂（MAIO）合用时。但

是随着SsRI 类抗抑郁剂在临床上广泛使用，对其和ssRI 类药物之问相互影响的研究也越深入。

5 一HT综合征的发病率目前报道不多，其原因可能是5一HT综合征还不为大家所认识，其中还可能和恶性综合征相混淆。

发病原因目前认为2种或2种以上的5 一HT能药物都可能引起5 一HT综合征的发生。

1 . 5 一HT再吸收抑制剂西酞普兰、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、奈法唑

酮、曲唑酮、阿米替林、氯米帕明、米帕明、文拉法辛。

2 . 5 一HT代谢抑制剂吗氯贝胺、苯乙肼、反苯环丙胺。

3 .增加5 一HT合成剂L 一色胺酸。

4 .增加

5 一HT释放苯丙胺、可卡因、芬氟拉明、3, 4一亚甲基二氧甲基苯胺。

5 . 5 一HT受体激动剂丁螺环酮、双氢麦角胺、舒马普坦。

6 .增加5 一HT活性电休克、锂。

发病机制

正常情况下，5 一HT从突触前神经元释放，刺激突触后受体，然后通过主动运转（或再吸收）将5 一HT从突触间隙运回突触前神经元，在此经过“再包装”或被单胺氧化酶

（MAO ）

破坏。当ssRI和MAOI等合用时，由于SSRI阻断了5 一HT的再吸收而MAOI抑制了5 一HT 的降解，使突触间隙的5 一HT没有逸出的途径，导致5 一HT综合征的发生。临床前的研究提示，5 HT综合征主要由突触后5 一HTl受体被激活所致。但也有认为和 5 一HT2受体有关。Gramam等，以及Marley和Wozniak认为抗抑郁剂阻断5 一HT和多巴胺再吸收效力之间的平衡决定5 一HT综合征的危险性，对5 一HT再吸收有显著作用而对多巴胺作用很小的抗抑郁剂（如帕罗西汀、氯米帕明）可能在与MAOI合用时有更高的危险性，而和中间比例的药（如氯米帕明、舍曲林、米帕明、文拉法辛）合用时危险性可能较小，但上述结论目前还没有有力的证据加以证实。

二、临床表现

一般认为5 一HT综合征在临床上主要表现为以下三个方面。

1 ．认知和行为障碍表现为意识障碍、躁动、行为紊乱。但是这些情况在早期易被忽视，容易和患者的精神症状相混淆，临床上常常被认为是患者的精神症状的加重和恶化，这些症状包括焦虑、激动、轻度的躁狂、头痛、睡眠障碍。进一步发展可能导致癫痫大发作、昏迷。

2 ．自主神经的紊乱发热、寒战、出汗、腹泻、对血压的不同反应、呕吐、恶心在临床上较为常见，但是偶可见瞳孔扩大和瞳孔对光反应消失、皮肤潮红、腹部绞痛。

3 ．神经肌肉的异常肌阵挛、反射亢进、共济失调、震颤是最常见的症状，但是在休息时的震颤、牙齿打战，以及步行困难常易被错误地归因于其他原因。大部分严重的病例常发生全身肌肉强直，持续的肌肉收缩导致体温增高，代谢性酸中毒、横纹肌溶解，以及呼吸功能的损害。肌肉强直也可能相对局限于下肢，临床上可见下肢的反射亢进、双侧巴宾斯基征阳性等。

三、诊断

Sternbach的5 一HT综合征诊断标准。

（1）符合在确诊给药方案外增加已知的 5 一HT能药物剂量，至少必须存在下例临床特征

中的3项：肌阵挛、反射亢进、寒战、出汗、腹泻、发热、共济失调、震颤。

(2) 排除了其他病原学原因(如感染、代谢、药物滥用、撤药) 。

(3) 在出现症状前没有使用抗精神病药。

但Sternbach 的诊断标准包含的内容较为广泛，其中很多情况在单一使用 5 一HT 再吸收抑制剂时都可发生，Lejoyeux等在一组有38例使用氯米帕明(75 mg /d,在3 d中增加到150 mg/d)患者中发现有26%的患者被认为符合Sternbach的诊断标准。因此，在使用上述标准时应根据患者的临床症状谨慎为之。

四、鉴别诊断

恶性综合征是患者对各种精神药物的一种特应性反应, 最常见的是具有高效拮抗多巴胺

D2 作用的抗精神病药,也有认为在撤去多巴胺激动剂后发生。其开始常与增加精神药物的

剂量有关，但也有人报道在同时使用锂剂、氟西汀和MAOI等5 一HT能药物后开始。单独使

用抗抑郁剂时发生恶性综合征十分罕见。

恶性综合征症状的发展和 5 一HT综合征相比，较为缓慢，常常需要几日到几周，而且

症状的消退一般较慢。意识障碍、出汗、自主神经系统紊乱、体温增高、锥体外系症状和肌酸酐激酶升高在这两种综合征都可发现。但肌肉强直、肌酸酐激酶升高在恶性综合征中常常是主要的表现，而震颤、肌阵挛和腹泻在 5 一HT综合征中则更为突出。此外， 5 一HT综合

征中的体温增高常常没有恶性综合征中的严重, 其肌酸酐激酶升高的幅度也较恶性综合征低。

五、治疗

1 •停用有关的药物5 一HT综合征是一种自限性疾病，常常在停药24 h后很快消失。

因此,停用有关的药物是临床上必须的选择。

2 .抗5〜HT能药物的使用一般在症状持续或严重时采用。美西麦角2〜6 mg,最高

剂量6mg/d赛庚啶起始剂量4〜8 mg,以后每2〜4 h 4 mg，总量为0. 5 mg/ (kg • d)。此外，有些抗精神病药物对5 一HT2受体有阻断作用，如氯氮平、氯丙嗪，以及利培酮等在

一定的情况下也可考虑。但是由于上述药物可能降低5一HT综合征的患者癫痫发作阈值，

临床上应用时应加以注意。

3 .支持治疗

(1) 降温：体温不高时可给予物理降温,必要时可使用药物。

(2) 苯二氮革类药物的使用：对于5 一HT导致的肌肉强直和癫痫发作有效。可肌内注射

也可静脉滴注。一般视病情而定。

(3) 预防：尽量避免同时使用2个以上的5 一HT能的药物，如必须使用时应密切观察，特别是在老年患者中。如出现上述症状,特别是患者有意识问题时应考虑发生此症的可能, 及时予以减药或停药,以免不必要的后果发生。

恶性综合征

恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome , NMS)是一种服用抗精神病药物后产生

的少见却可能致命的并发症。1960 年Delay 等进行氟哌啶醇的应用时发现并作了报道。此后随着对NMS^识加深，大量临床案例被报道。

一、发病机制

NMs 发病机制不明,但多认为与抗精神病药物导致中枢神经调节机制改变有关；也有认为与药物对骨骼肌的作用有关。

NMS 发病机制中,中枢黑质纹状体通路的多巴胺受体阻滞是最为广泛接受的观点。该理论为Henderson 和wooten 首先提出。抗精神病药物阻滞视丘下部多巴胺受体可影响体温调节,阻滞纹状体多巴胺受体可引起锥体外系反应。但其作用可能不仅限于此, 抗精神病药物对下丘脑和纹状体多巴胺受体阻滞不能解释

NMS所有症状。有人提出5一羟色胺和多巴胺的

平衡是影响NMS发病的重要因素。在黑质纹状体通路，多巴胺受体阻滞或5 一羟色胺过度释

放可造成相似的临床表现，给患者服用5一羟色胺再摄取抑制剂可促进NMS的发生。.