药物合成工艺路线的设计和选择

合成子（ synthon ）：已切断的分子的各个组成单 元，包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物（ synthetic equivalent ）：具有合成子 功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。 以抗真菌药物克霉唑为例：

Ph Ph N Cl N Ph Ph + Cl -N N
N- 羧烷基二肽型 ACE 抑制剂都是多手性中心化合物， 其中N-羧烷基部分中的手性中心为（S）构型。 根据它们的结构特征，以新手性中心的构建方法为合 成策略的中心，对N-羧烷基二肽有两种基本的逆合成 分析切断法。按切断法 a可得到 N-羧烷基和二肽两部 分，核心反应是构建 N-羧烷基中（ S）构型的手性中 心。按切断法 b 可得到 2- 氨基 -4- 苯丁酸或 2- 氨基戊酸 与N-酰化氨基酸残基两部分，核心反应是构建氨基酸 残基中的（S）构型的手性中心。
O
O
C O O H (2-9) N H 2 TE A /C H O H 3 O O H H H N S N
N H 2 4 %H C l/N H O H 4 . 2DMF C H 3
H H H N S N O C H 3 .H O 2
O
C O O H
O O H (2-10) C
合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选 择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断， 寻找合成子与合成等价物。 重复上述过程，直至得到可购得的原料。
（二）逆合成分析方法
逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行 切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及 其合成等价物（ synthetic equivalent ）的过程。该 方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。 切断（ disconnection ）：目标化合物结构剖析的一 种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形 成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能 切”，合是目的，切是手段，与 200 余种常用的有 机反应相对应。

H 百度文库 2
H H N
S C H 3
(C H )3S i 3 [(C H )3S iN H ]2C O 3
H H H N S N O O C H 3 O S i( C H )3 3
. C N H l 2 H C l O / 吡啶 (2-11)
N H 2
H H H N S N O O C H 3 O S i( C H )3 3
（4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构

消旋化的原料缩合，得到等量非对映异构体混合物 （ 2-59 ），转化为盐酸盐（ 2-60 ），并利用溶解度的 差异分离出所需的（ S,S ）异构体，经中和和重结晶 得到重要中间体（2-49）。
二、分子对称法
（一）分子对称法的基本内容与基本步骤
分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析 时 ， 常 发 现 存 在 分 子 对 称 性 （ molecular symmetry ），具有分子对称性的化合物往往可由 两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同 一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合 成工艺路线设计中可采用的方法。 常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切 断。

即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational new drug，IND）的成本等经济问 题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。 当 IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加 紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确 定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、 最优化和降低生产成本放在首位。
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半 合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料 来制定合成路线 。 由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略
NH2 O O 头孢拉定 H H H N S N CH3 COOH H3CO 萘普生 H3C H COOH


克霉唑的合成工艺路线设计：
Ph Ph N Cl N Cl Cl Ph Ph + Ph Ph Cl Cl Ph Ph OH
O OEt Cl
+ OH Cl Ph PhMgBr

克霉唑中间体的其它合成路线：
O COOH SOCl2 Cl Ph PCl5 Cl Cl Cl C6H6/AlCl3 (2-6) Cl Cl Ph Ph Cl Cl C6H6/AlCl3


而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经 重氮化、Sandmeyer反应制得 。

对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以 间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（ 2-29）的 合成路线可设计如下：
（三）追溯求源法的实例分析（2） ——N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一类安全有效 的高血压和充血性心力衰竭治疗药物，大多数属于 N-羧烷基二肽结构。
（1）对映选择性Michael加成反应合成法

Michael加成得到（S,S）构型产物（优势），溶解度 不同分离。Pd-C催化氢化转化为化合物（2-49），光 气作用与L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（2-40）。
（2）非对映选择性还原胺化反应

2-氧代 -4- 苯丁酸乙酯（ 2-52 ）和光学纯的二肽（ 2-53） 在 3Å分子筛和 Raney 镍催化下，经 Schiff 碱进行还原 胺化制备（ S,S,S ）构型的赖诺普利（ 2-41 ）的前体 （2-54），（S,S,S）：（R,S,S）= 95：5。

一、追溯求源法
（一）追溯求源法的基本内容与基本步骤
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化 学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法， 又称倒推法或逆向合成分析。 常见的切断部位：药物分子中 C-N 、 C-S 、 C-O 等 碳 - 杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部 位。在 C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或 相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用， 是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架 形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对 独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的 运用才能装配起来。

第二节 药物合成工艺路线的设计
一、合成路线设计的相关概念
（一）合成路线设计的基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个 分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成 和半合成两类 。 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的 天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂 化合物的过程。 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工 产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理 过程制得复杂化合物的过程 。

（二）追溯求源法的实例分析（1） ——抗真菌药益康唑（econazole, 2-29）

益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从 a、b两处追溯其合成的前一步中间体。
按虚线a处断开，前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯 苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）； 剖析（ 2-30 ）的结构，进一步追溯求源，断开 C-N 键，（2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇 （2-31）和咪唑。


切断法 a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立 体选择性反应构建新手性中心；而按切断法 b 涉及 2氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促 反应，因此，ACE抑制剂的合成策略绝大多数采用逆 合成分析切断法a。

切断法a合成 N-羧烷基二肽型 ACE抑制剂的具体方法 有以下四种方法：


按虚线 b 处断开，（ 2-29 ）的前体则为 2-(4- 氯苯甲 氧基)-2-(2,4-二氯苯) 氯乙烷（2-32）和咪唑，（232）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。
这样（ 2-29）的合成有 a、 b两种连接方法； C-O键 与 C-N 键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。 若用上述b法拆键，（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性 试剂存在下反应制备中间体（ 2-32 ）时，不可避免 地将发生（ 2-32 ）的自身分子间的烷基化反应；从 而使反应复杂化，降低（ 2-32 ）的收率。因此，采 用先形成 C-N键，然后再形成 C-O 键的 a 法连接装配 更为有利。 再剖析（ 2-31 ），它是一个仲醇，可由相应的酮还 原制得。故其前体化合物为 a- 氯代 -2,4- 二氯苯乙酮 （ 2-33 ），它可由 2,4- 二氯苯与氯乙酰氯经 FriedelCrafts反应制得。

（二）分子对称法的实例分析（1） ——骨骼肌松弛药肌安松（paramyon，2-22）

内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐
（三）分子对称法的实例分析（2） ——川芎嗪（ligustrazine，2-23）
从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾 病、冠心病、心绞痛。 根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以 3- 氨基 丁酮 -2 （ 2-24 ）为原料，经互变异构两分子烯醇式 原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。

（四）分子对称法的实例分析（3） ——姜黄素（curcumin，2-38）
食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 2,4- 戊二酮（ 2-39 ）和香兰醛在硼酐催化下，应用 Claisen-Schmidt反应一步合成。
专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价 格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在 市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺 路线显得尤为重要。 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如 能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、 提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可 为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
（3）立体特异性的SN2 N-烷化反应

利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（ R）构型 a- 三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（ 2-55 ）与（ S,S ） - 二 肽（2-56）在三乙胺存在下进行立体特异性SN2 N-烷 化反应，使（ 2-55 ）的（ R ）构型手性中心基本实现 完全的构型翻转，构建N- 羧烷基中手性所需的（S ） 构型，再经脱叔丁基得到（ S,S,S ）构型的依那普利 （2-40）。
Ph Ph Cl Cl
HN
N
（三）逆合成方法的基本过程
化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定 采用全合成或半合成策略。 化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架） 和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引 入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架， 这是合成路线设计的重要基础。 目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本 骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转 化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整 个合成路线的设计关键步骤。
第二章 药物合成工艺路线的 设计和选择
第一节 概述
（一）工艺路线
一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径 制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该 药物的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的 设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路 线。

（二）工艺路线设计与选择的研究对象
O Ph Cl
在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种 构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换 和消除，官能团的保护与去保护等； 若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和 在整个工艺路线中的位置等问题。 合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯 求源法； 在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类 型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原 料。