抗肿瘤候选新药intedanib的合成
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1 [ 4]
Intedanib(1) 250 ml 茄形瓶中依次加入如上所得的 5(10.5 g， 30.0 mmol)、9(8.60 g，33.0 mmol) 和 DMF(100 ml)， 反应液在 80 ℃搅拌 1.5 h。冷却至室温，加入哌啶 ( 6.5 ml )， 室 温 继 续 搅 拌 2 h。 将 反 应 液 倒 入 水 ( 300 ml ) 中， 析 出 黄 色 固 体。 过 滤， 滤 饼 用 水 ( 50 ml ) 洗涤，用甲醇重结晶，过滤，滤饼依次用 冷甲醇 ( 20 ml ) 和乙醚 ( 10 ml ) 洗涤，干燥后得 77％ )，mp 黄色固体 1 ( 12.3 g，76％ ) ( 文献 [ 4 ] ： 241 ～ 244 ℃。纯度 99.5％ [ HPLC 归一化法 ： 色 谱柱 Phecda C 18 柱 ( 4.6 mm×150 mm, 3 m ) ； 流 动相 0.02 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液 ( pH 6.0) - 乙腈 ( 30 ∶ 70 ) ； 检测波长 387 nm ； 柱温 30 ℃ ； 流速
・ 727 ・
本研究对文献 [4-6] 工艺进行了优化。制备 4 时， 文献 [ 4 ] 以 10％钯炭为催化剂，在 50 psi 氢压下还 原硝基后再环合得到。 本研究改用甲酸铵作供氢体， 常温常压下还原后环合得到 4，反应条件温和，无 需氢化设备，安全性较高。制备 5 时，文献
[ 4]
率由文献 [4] 的 54.9％提高到 76.2％。7 的制备，文 献 [ 6 ] 用 DMF 为溶剂、碳酸钾为缚酸剂，但产物中 杂质较多，后处理繁琐。考虑到 7 较易水解，本研 究改用较弱的碱碳酸锂作缚酸剂、二噁烷为溶剂， TLC 显示产物中只有一个主斑点，收率可达 98％。 改进后的 1 工艺总收率为 27.8％ ( 以 2 计 )，纯度 99.5％。
采
用先将 4 乙酰化后，再与原苯甲酸三甲酯反应 ； 本 研究改为将 4 在乙酐和原苯甲酸三甲酯中回流，采 用“一锅煮”的方法制得 5，简化了操作步骤，收
图 1 1 的合成路线
实验部分
4- 甲氧基羰基甲基 -3- 硝基苯甲酸甲酯 (3) 在干燥的 1 L 三颈瓶中加入叔丁醇钾 ( 78.5 g， 0.7 mol )，加入 DMF ( 600 ml ) 溶解。在 - 10 ℃缓 慢滴加 2(54.3 g，0.3 mol) 和氯乙酸甲酯 (29.0 ml， 0.33 mol ) 的 DMF ( 100 ml ) 溶液。滴毕在 - 5 ℃继 续搅拌 30 min。将反应液倒入冰水 ( 1 L) 和浓盐酸 ( 350 ml ) 的混合溶液中，析出白色固体。过滤， 滤饼用甲醇重结晶，干燥后得白色固体 3 ( 50.1 g， 66％ )，mp 68 ～ 73 ℃ ( 文献 ： 收率 63％ 65 ～ 73 ℃
，mp
)。
2,3- 二氢 -1H- 吲哚 -2- 氧代 -6- 甲酸甲酯 (4) 在 1 L 干燥茄形瓶中加入 3 ( 45 g，178 mmol )
・ 728 ・
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(9)
析出灰色固体，减压蒸除溶剂，所得固体用石油 醚 (100 ml) 洗涤，过滤，所得灰白色固体 (14.4 g) 用石油醚 - 乙酸乙酯 ( 1 ∶ 1 ) 重结晶，得白色固体 5 ( 14 g，76.2％ ) ( 文献
。
1 可由关键中间体 (E)-1- 乙酰基 -3-( 甲氧基苯
收稿日期：2012-03-16 作者简介：孙 敏(1981-)，男，博士，从事创新药物的设计与合成 研究。 Tel：025-51198557 E-mail：min.sun619@gmail.com
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(9)
[7] [ 4]
和甲酸铵 ( 112 g，1.78 mol )，以乙酸 ( 500 ml ) 溶 解，再加入 10％钯炭 ( 5 g )，室温搅拌 3 h。过滤， 滤液浓缩，剩余物用甲苯 (300 ml) 溶解，过滤，滤 液浓缩，得棕色固体 4( 30.6 g，90％ )，mp 205 ～ 208 ℃ ( 文献 ： 收率 98％ [4]，mp 208 ～ 211 ℃ [7])。
ABSTRACT : Antitumor drug-candidate intedanib was synthesized from methyl 3-nitrobenzate(2) by nucleophilic substitution, reduction and ring closure, N-acetylation and condensation to give methyl (E)-1-acetyl-3(methoxyphenylmethylene)-2,3-dihydro-1H-indol-2-oxo-6-carboxylate(5), which was subjected to condensation with N-(4-aminophenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide(9) and deacetylation with an overall yield of about 28％(based on compound 2) and purity of 99.5％. The intermediate 9 can be obtained from N-methyl-4-nitroaniline(6) by N-bromoactylation, nucleophilic substitution and reduction. Key Words: antitumor drug; intedanib; angiogenesis inhibitor; synthesis
・ 726 ・
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(9)
பைடு நூலகம்
抗肿瘤候选新药 intedanib 的合成
孙 敏1,2，孙焕亮1，王飞栋1，黄文龙2
(1. 江苏奥赛康药业股份有限公司，江苏南京 211112；2. 中国药科大学药学院，江苏南京 210009) 3- 硝基苯甲酸甲酯 (2) 经亲核取代、还原环合、N- 乙酰化和缩合反应制得 (E)-1- 乙酰基 -3-( 甲氧基苯亚甲基 )-2,3摘要： 二氢 -1H- 吲哚 -2- 氧代 -6- 甲酸甲酯 (5)。另以 N- 甲基 -4- 硝基苯胺 (6) 经 N- 溴乙酰化、亲核取代和还原反应制得 N-(4氨基苯基 )-N- 甲基 -2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺 (9)。5 和 9 经缩合和脱乙酰化反应制得抗肿瘤药 intedanib，总收率为 28％ ( 以 2 计 )，纯度 99.5％。 关键词：抗肿瘤药；intedanib；血管生成抑制剂；合成 中图分类号：R979.1+9 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2012)09-0726-04
Intedanib(BIBF 1120，商品名 Vargatef，1)，化 学名为 (3Z)-[1-[4-[N- 甲基 -N-[2-(4- 甲基哌嗪 -1基 ) 乙酰基 ] 氨基 ] 苯胺基 ] -1- 苯亚甲基 ] -2- 氧 代 -2,3- 二氢 -1 H - 吲哚 -6- 羧酸甲酯，是勃林格殷 格翰公司开发的一种新型口服有效的血管生成抑制 剂，可同时作用于血管生成过程中涉及的 3 种关键 受体家族 ： 血管内皮生长因子受体 ( VEGFR )、血 小板源生长因子受体 ( PDGFR ) 和成纤维细胞生长 因子受体 ( FGFR )。目前该药已进入Ⅲ期临床研 究，考察其作为单药或与其他药物联用时，对非 小细胞肺癌 ( NSCLC )、卵巢癌和特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis) 的疗效
[1-3]
亚甲基 ) -2,3- 二氢 -1 H - 吲哚 -2- 氧代 -6- 甲酸甲酯 (5) 和 N-(4- 氨基苯基 )-N- 甲基 -2-(4- 甲基哌嗪 -1基 ) 乙酰胺 ( 9 ) 反应得到 [ 4-6 ]。5 的合成可以 3- 硝 基苯甲酸甲酯 ( 2 ) 为原料，先与氯乙酸甲酯反应制 得 4- 甲氧基羰基甲基 -3- 硝基苯甲酸甲酯 ( 3 )，3 在酸性介质中经还原后环合得到 2,3- 二氢 -1 H - 吲 哚 -2- 氧代 -6- 甲酸甲酯 ( 4 )，4 先经乙酰化后，再 与原苯甲酸三甲酯反应得到 5。5 结构中的甲氧基 作为最后一步反应的离去基团。9 的合成可以 N- 甲 基 -4- 硝基苯胺 ( 6 ) 为原料，先与溴乙酰溴反应制 得 2- 溴 -N- 甲基 -N-( 4- 硝基苯基 ) 乙酰胺 ( 7)，再 与 N - 甲基哌嗪反应得到 N - 甲基 -2- ( 4- 甲基哌嗪 1- 基 ) - N - ( 4- 硝基苯基 ) 乙酰胺 ( 8 )，8 在甲醇中 氢化还原硝基制得 9。5 和 9 在 DMF 中加热反应， 随后在哌啶中脱去乙酰基后得到 1。由于芳香胺的 NH 基团和吲哚酮羰基的分子内氢键作用形成六元 环，使得 1 双键的立体构型被固定为顺式。
1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6): 3.57(s, 2H, CH2),
3.84(s, 3H, CH3), 7.34 ～ 7.35(m, 2H, Ar-H), 7.58(d, J=7.7 Hz, 1H, Ar-H), 10.52(s, 1H, NH)。 ( E ) -1- 乙酰基 -3- ( 甲氧基苯亚甲基 ) -2,3- 二 氢 -1H- 吲哚 -2- 氧代 -6- 甲酸甲酯 (5) 依次将 4(10 g，52.3 mmol)、乙酐 (150 ml) 和 原苯甲酸三甲酯 ( 136 ml，600 mmol ) 加至 500 ml 茄形瓶中。反应液在 120 ℃搅拌 6 h，冷却至室温，
1 0.5 ml/min]。ESI-MS(m/z): 540[M+H]+ ； H NMR
54.9％ )，mp 227 ～ ：
230 ℃。 H NMR(500 MHz, DMSO-d6): 2.59(s, 3H, CH3) , 3.79( s, 3H, CH3) , 3.96( s, 3H, CH3) , 7.41 ～ 7.43 ( m, 2H, Ar-H ) , 7.59 ～ 7.62 ( m, 3H, Ar-H ) , 7.97(dd, J=1.5、8.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.04(d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.93(s, 1H, Ar-H)。 2- 溴 -N- 甲基 -N-(4- 硝基苯基 ) 乙酰胺 (7) 在 500 ml 干燥茄形瓶中加入 6(30.4 g，0.2 mol)、 碳酸锂 (29.6 g，0.4 mol) 和二噁烷 (300 ml)，室温 搅拌 30 min。在氮气保护下滴加溴乙酰溴 ( 68.6 g， 0.34 mol)，保持内温为 10 ～ 20 ℃。滴毕室温继续搅 拌 6 h。减压蒸除溶剂，剩余物中加入水 ( 500 ml )， 室温搅拌 1 h。过滤，滤饼水 (50 ml) 洗后干燥，得 淡黄色固体 7(53.5 g，98％ )，mp 87 ～ 88 ℃ ( 文 献
Synthesis of Antitumor Drug-candidate Intedanib
SUN Min1,2, SUN Huanliang1, WANG Feidong1, HUANG Wenlong2
(1. Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd., Nanjing 211112; 2. School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)
Intedanib(1) 250 ml 茄形瓶中依次加入如上所得的 5(10.5 g， 30.0 mmol)、9(8.60 g，33.0 mmol) 和 DMF(100 ml)， 反应液在 80 ℃搅拌 1.5 h。冷却至室温，加入哌啶 ( 6.5 ml )， 室 温 继 续 搅 拌 2 h。 将 反 应 液 倒 入 水 ( 300 ml ) 中， 析 出 黄 色 固 体。 过 滤， 滤 饼 用 水 ( 50 ml ) 洗涤，用甲醇重结晶，过滤，滤饼依次用 冷甲醇 ( 20 ml ) 和乙醚 ( 10 ml ) 洗涤，干燥后得 77％ )，mp 黄色固体 1 ( 12.3 g，76％ ) ( 文献 [ 4 ] ： 241 ～ 244 ℃。纯度 99.5％ [ HPLC 归一化法 ： 色 谱柱 Phecda C 18 柱 ( 4.6 mm×150 mm, 3 m ) ； 流 动相 0.02 mol/L 磷酸二氢钾缓冲液 ( pH 6.0) - 乙腈 ( 30 ∶ 70 ) ； 检测波长 387 nm ； 柱温 30 ℃ ； 流速
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本研究对文献 [4-6] 工艺进行了优化。制备 4 时， 文献 [ 4 ] 以 10％钯炭为催化剂，在 50 psi 氢压下还 原硝基后再环合得到。 本研究改用甲酸铵作供氢体， 常温常压下还原后环合得到 4，反应条件温和，无 需氢化设备，安全性较高。制备 5 时，文献
[ 4]
率由文献 [4] 的 54.9％提高到 76.2％。7 的制备，文 献 [ 6 ] 用 DMF 为溶剂、碳酸钾为缚酸剂，但产物中 杂质较多，后处理繁琐。考虑到 7 较易水解，本研 究改用较弱的碱碳酸锂作缚酸剂、二噁烷为溶剂， TLC 显示产物中只有一个主斑点，收率可达 98％。 改进后的 1 工艺总收率为 27.8％ ( 以 2 计 )，纯度 99.5％。
采
用先将 4 乙酰化后，再与原苯甲酸三甲酯反应 ； 本 研究改为将 4 在乙酐和原苯甲酸三甲酯中回流，采 用“一锅煮”的方法制得 5，简化了操作步骤，收
图 1 1 的合成路线
实验部分
4- 甲氧基羰基甲基 -3- 硝基苯甲酸甲酯 (3) 在干燥的 1 L 三颈瓶中加入叔丁醇钾 ( 78.5 g， 0.7 mol )，加入 DMF ( 600 ml ) 溶解。在 - 10 ℃缓 慢滴加 2(54.3 g，0.3 mol) 和氯乙酸甲酯 (29.0 ml， 0.33 mol ) 的 DMF ( 100 ml ) 溶液。滴毕在 - 5 ℃继 续搅拌 30 min。将反应液倒入冰水 ( 1 L) 和浓盐酸 ( 350 ml ) 的混合溶液中，析出白色固体。过滤， 滤饼用甲醇重结晶，干燥后得白色固体 3 ( 50.1 g， 66％ )，mp 68 ～ 73 ℃ ( 文献 ： 收率 63％ 65 ～ 73 ℃
，mp
)。
2,3- 二氢 -1H- 吲哚 -2- 氧代 -6- 甲酸甲酯 (4) 在 1 L 干燥茄形瓶中加入 3 ( 45 g，178 mmol )
・ 728 ・
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(9)
析出灰色固体，减压蒸除溶剂，所得固体用石油 醚 (100 ml) 洗涤，过滤，所得灰白色固体 (14.4 g) 用石油醚 - 乙酸乙酯 ( 1 ∶ 1 ) 重结晶，得白色固体 5 ( 14 g，76.2％ ) ( 文献
。
1 可由关键中间体 (E)-1- 乙酰基 -3-( 甲氧基苯
收稿日期：2012-03-16 作者简介：孙 敏(1981-)，男，博士，从事创新药物的设计与合成 研究。 Tel：025-51198557 E-mail：min.sun619@gmail.com
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(9)
[7] [ 4]
和甲酸铵 ( 112 g，1.78 mol )，以乙酸 ( 500 ml ) 溶 解，再加入 10％钯炭 ( 5 g )，室温搅拌 3 h。过滤， 滤液浓缩，剩余物用甲苯 (300 ml) 溶解，过滤，滤 液浓缩，得棕色固体 4( 30.6 g，90％ )，mp 205 ～ 208 ℃ ( 文献 ： 收率 98％ [4]，mp 208 ～ 211 ℃ [7])。
ABSTRACT : Antitumor drug-candidate intedanib was synthesized from methyl 3-nitrobenzate(2) by nucleophilic substitution, reduction and ring closure, N-acetylation and condensation to give methyl (E)-1-acetyl-3(methoxyphenylmethylene)-2,3-dihydro-1H-indol-2-oxo-6-carboxylate(5), which was subjected to condensation with N-(4-aminophenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide(9) and deacetylation with an overall yield of about 28％(based on compound 2) and purity of 99.5％. The intermediate 9 can be obtained from N-methyl-4-nitroaniline(6) by N-bromoactylation, nucleophilic substitution and reduction. Key Words: antitumor drug; intedanib; angiogenesis inhibitor; synthesis
・ 726 ・
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(9)
பைடு நூலகம்
抗肿瘤候选新药 intedanib 的合成
孙 敏1,2，孙焕亮1，王飞栋1，黄文龙2
(1. 江苏奥赛康药业股份有限公司，江苏南京 211112；2. 中国药科大学药学院，江苏南京 210009) 3- 硝基苯甲酸甲酯 (2) 经亲核取代、还原环合、N- 乙酰化和缩合反应制得 (E)-1- 乙酰基 -3-( 甲氧基苯亚甲基 )-2,3摘要： 二氢 -1H- 吲哚 -2- 氧代 -6- 甲酸甲酯 (5)。另以 N- 甲基 -4- 硝基苯胺 (6) 经 N- 溴乙酰化、亲核取代和还原反应制得 N-(4氨基苯基 )-N- 甲基 -2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺 (9)。5 和 9 经缩合和脱乙酰化反应制得抗肿瘤药 intedanib，总收率为 28％ ( 以 2 计 )，纯度 99.5％。 关键词：抗肿瘤药；intedanib；血管生成抑制剂；合成 中图分类号：R979.1+9 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2012)09-0726-04
Intedanib(BIBF 1120，商品名 Vargatef，1)，化 学名为 (3Z)-[1-[4-[N- 甲基 -N-[2-(4- 甲基哌嗪 -1基 ) 乙酰基 ] 氨基 ] 苯胺基 ] -1- 苯亚甲基 ] -2- 氧 代 -2,3- 二氢 -1 H - 吲哚 -6- 羧酸甲酯，是勃林格殷 格翰公司开发的一种新型口服有效的血管生成抑制 剂，可同时作用于血管生成过程中涉及的 3 种关键 受体家族 ： 血管内皮生长因子受体 ( VEGFR )、血 小板源生长因子受体 ( PDGFR ) 和成纤维细胞生长 因子受体 ( FGFR )。目前该药已进入Ⅲ期临床研 究，考察其作为单药或与其他药物联用时，对非 小细胞肺癌 ( NSCLC )、卵巢癌和特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis) 的疗效
[1-3]
亚甲基 ) -2,3- 二氢 -1 H - 吲哚 -2- 氧代 -6- 甲酸甲酯 (5) 和 N-(4- 氨基苯基 )-N- 甲基 -2-(4- 甲基哌嗪 -1基 ) 乙酰胺 ( 9 ) 反应得到 [ 4-6 ]。5 的合成可以 3- 硝 基苯甲酸甲酯 ( 2 ) 为原料，先与氯乙酸甲酯反应制 得 4- 甲氧基羰基甲基 -3- 硝基苯甲酸甲酯 ( 3 )，3 在酸性介质中经还原后环合得到 2,3- 二氢 -1 H - 吲 哚 -2- 氧代 -6- 甲酸甲酯 ( 4 )，4 先经乙酰化后，再 与原苯甲酸三甲酯反应得到 5。5 结构中的甲氧基 作为最后一步反应的离去基团。9 的合成可以 N- 甲 基 -4- 硝基苯胺 ( 6 ) 为原料，先与溴乙酰溴反应制 得 2- 溴 -N- 甲基 -N-( 4- 硝基苯基 ) 乙酰胺 ( 7)，再 与 N - 甲基哌嗪反应得到 N - 甲基 -2- ( 4- 甲基哌嗪 1- 基 ) - N - ( 4- 硝基苯基 ) 乙酰胺 ( 8 )，8 在甲醇中 氢化还原硝基制得 9。5 和 9 在 DMF 中加热反应， 随后在哌啶中脱去乙酰基后得到 1。由于芳香胺的 NH 基团和吲哚酮羰基的分子内氢键作用形成六元 环，使得 1 双键的立体构型被固定为顺式。
1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6): 3.57(s, 2H, CH2),
3.84(s, 3H, CH3), 7.34 ～ 7.35(m, 2H, Ar-H), 7.58(d, J=7.7 Hz, 1H, Ar-H), 10.52(s, 1H, NH)。 ( E ) -1- 乙酰基 -3- ( 甲氧基苯亚甲基 ) -2,3- 二 氢 -1H- 吲哚 -2- 氧代 -6- 甲酸甲酯 (5) 依次将 4(10 g，52.3 mmol)、乙酐 (150 ml) 和 原苯甲酸三甲酯 ( 136 ml，600 mmol ) 加至 500 ml 茄形瓶中。反应液在 120 ℃搅拌 6 h，冷却至室温，
1 0.5 ml/min]。ESI-MS(m/z): 540[M+H]+ ； H NMR
54.9％ )，mp 227 ～ ：
230 ℃。 H NMR(500 MHz, DMSO-d6): 2.59(s, 3H, CH3) , 3.79( s, 3H, CH3) , 3.96( s, 3H, CH3) , 7.41 ～ 7.43 ( m, 2H, Ar-H ) , 7.59 ～ 7.62 ( m, 3H, Ar-H ) , 7.97(dd, J=1.5、8.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.04(d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.93(s, 1H, Ar-H)。 2- 溴 -N- 甲基 -N-(4- 硝基苯基 ) 乙酰胺 (7) 在 500 ml 干燥茄形瓶中加入 6(30.4 g，0.2 mol)、 碳酸锂 (29.6 g，0.4 mol) 和二噁烷 (300 ml)，室温 搅拌 30 min。在氮气保护下滴加溴乙酰溴 ( 68.6 g， 0.34 mol)，保持内温为 10 ～ 20 ℃。滴毕室温继续搅 拌 6 h。减压蒸除溶剂，剩余物中加入水 ( 500 ml )， 室温搅拌 1 h。过滤，滤饼水 (50 ml) 洗后干燥，得 淡黄色固体 7(53.5 g，98％ )，mp 87 ～ 88 ℃ ( 文 献
Synthesis of Antitumor Drug-candidate Intedanib
SUN Min1,2, SUN Huanliang1, WANG Feidong1, HUANG Wenlong2
(1. Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd., Nanjing 211112; 2. School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)