第三代头孢菌素类药物的不良反应分析

第三代头孢菌素类药物的不良反应分析

[临床诊治]

Analysis of adversary reactions due to use of the third generati on of cephalosporins.

ZENG Hong-hui，WANG Yong，TANG Pei-lian.

（Guangdong Provincial Pharmaceutical Research Institut e，Guangzhou510180，Guangdong，P.R.China）

[摘要] 随着医药市场的开放与繁荣,引发的不良药物反应(ADR)也日渐增多,但人们对头孢菌素类药物不良反应的警觉度似乎有些淡化,这也是滥用抗生素的原因之一,导致人们不能够重视抗生素应用的危险性

收集、分析国内文献报道的头孢菌素类药物的不良反应病例，总结出第三代头孢菌素类药物的不良反应发生的特征。掌握其不良反应的特点，促进合理用药，降低ADR发生率。

[关键词] 第三类头孢菌素类药物不良反应分析

抗生素是临床治疗各种感染必不可少的药物，头孢菌素类抗生素因其抗菌作用强，耐B-内酰胺酶、临床疗效高、毒性较低、过敏反应较青霉素少等特点而被广泛应用于临床。但随着临床的广泛应用，其不良反应（ADR）也时有报道，其中又以包括头孢哌酮、头孢

曲松、头孢他啶等在内的第三代头孢菌素的ADR报道较为普遍，已引起了医药界繁荣广泛关注。

第三代头孢菌素对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用，头孢他啶和头孢哌酮除肠杆菌科细菌外对铜绿假单胞菌亦具高度抗菌活性；注射品种有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等，口服品种有头孢克肟和头孢泊肟酯等，口服品种对铜绿假单胞菌均无作用。

第三代头孢菌素适用于敏感肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌

所致严重感染，如下呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、盆腔炎性疾病、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。治疗腹腔、盆腔感染时需与抗厌氧菌药如甲硝唑合用。本类药物对化脓性链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌所致的各种感染亦有效，但并非首选用药。头孢他啶、头孢哌酮尚可用于铜绿假单胞菌所致的各种感染。

第三代口服头孢菌素主要用于治疗敏感菌所致轻、中度感染，也可用于经第三代头孢菌素注射剂治疗病情已基本好转后的病例；但需注意第三代口服头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌的效能普遍低于第一代，对革兰氏阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。

1 资料来源与方法

查阅2000年以来《中国药学文摘》ADR项下有关头孢菌素类抗生素的不良反应报道，对第三代头孢菌素类药物的不良反应进行分析、整理，总结出第三代头孢菌素药物不良反应的特点。

2 不良反应分析

2.1 过敏反应过敏反应为头孢菌素类药物最主要的不良反应,

发生率为0.5—10% [11],临床主要表现为皮疹、药物热、哮喘，严重者可致过敏性休克，甚至死亡。第三代头孢菌素类药物过敏反应发生率呈上升趋势，其过敏性休克的发生率居头孢菌素之首。已报道头孢菌素类药物致过敏性休克病例中，绝大多数为第三类头孢菌素。头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松的皮疹发生率分别为2.2%、1.8%、1.3%。在头孢菌素类药物致过敏性休克的病例中，头孢噻肟占17.7%，头孢哌酮占13.3%，头孢曲松占11.3%［12］。在体内吸收过程中，第三代头孢菌素还可透过眼部房水，有报道应用头孢曲松致过敏休克引起双眼失明[1]。头孢菌素与青霉素可发生不完全交叉过敏反应，对青霉素过敏者约有10%--30%对头孢菌素过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏，需要警惕[2]。

2.2 胃肠道反应和菌群失调胃肠道反应为第三代头孢菌素常见的不良反应，发生率约为

3.6%--10.8%，主要表现为腹泻。头孢哌酮可引起上消化道出血[3]，这可能与头孢哌酮抑制或破坏肠道内合成维生素K的正常菌群，影响了依赖VitK的凝血因子合成，而使凝血酶原复合物生成减少有关。由此可见，在应用该类药物时，应密切观察PT变化，注意消化道是否有出血倾向，，必要时给予维生素K，

以减少继发性出血的可能。第三代头孢菌素类药物强力抑制肠道菌群，可致菌群失调，不但可引起维生素B族和K缺乏，也可引起耳虫感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等。近年来，多有第三代头孢菌素引起消化道出血的报道，尤以头孢哌酮发生率居高。这可能与头孢哌酮抑制或破坏肠道内合成维生素K的正常菌群而使凝血酶原复合物生成减少有关。

2.3 二重感染随着第三代头孢菌素应用的日趋广泛，由难辨性羧状芽孢杆菌过度生长所致的伪膜性肠炎的发生率呈递增趋势。其中头孢哌酮、头孢他啶和头孢噻肟的发生率分别为0.15%、0.12%、0.14%。长时间应用本类药物使体内正常菌群发生改变，引起耐药菌株大量繁殖，导致二重感染。

2.4 肾损害及肝毒性绝大多数头孢菌素由肾排泄，因此，头孢菌素均存在不同程度的肾毒性[4]，故肾脏疾病或肾功能不全的患者慎用。此外，大剂量应用尚可导致肝功能损害，其中以头孢噻肟发生率较高。

2.5 造血系统毒性临床主要表现为白细胞（WBC）、血小板（PLT）、粒细胞减少、急性溶血性贫血、再生障碍性贫血及血小板凝集凝集功能障碍等。第三代头孢菌素一方面在体内可能成为免疫介导物，引起免疫反应，破坏血小板，使其数量急剧下降或对外周血中血小板或骨髓早期巨核细胞有直接破坏作用，另一方面可作为半抗原先吸附于血小板膜表面，构成全抗原，刺激机体免疫细胞产生抗血小板抗体，后者与靶细胞作用，引起血小板大量凝集与破坏。有报道1

例60岁女性患者，因胆囊炎、多囊肝合并感染静脉滴注头孢哌酮

2g,bid，3天后查血常规示Hb 72g/L，WBC 3.8×109/L，

PLT 35×109/L。骨髓片提示巨核细胞系统增生低下，立即停用头孢哌酮，而改用其他抗生素并合用利血生，5天后血常规升至正常。[5]。

2.6 神经系统毒性头孢曲松钠/舒巴坦钠注射液可致精神障碍[6]。绝大多数头孢菌素类药物，在常规剂量下不易透过血脑屏障，当大剂量应用时可能出现中枢神经系统症状。头孢菌素类药物可拮抗γ-氨基丁酸与其受体结合，从而引起神经毒性反应。头孢曲松可透过血脑屏障，在体内不被代谢，当大剂量应用可引起脉络丛变态反应，对中枢神经系统有一定影响，因婴幼儿血脑屏障发育不完全，故应用时尤应注意。另外，头孢曲松钠可致婴儿颅内压增高[7]。高龄患者应用头孢吡肟抗感染，出现神经系统毒性反应，因此高龄患者不应选用头孢吡肟抗感染，如必须应用应减量。

2.7 心血管系统毒性静滴头孢噻肟可致急性心率衰竭[8]。应用头孢哌酮也有导致心律不规则，心音强弱不等，心电图示频发室性早搏[9]。

2.8 与乙醇联合应用产生“双硫醒”反应在应用含N-甲基四氮唑（MTT）集团的头孢菌素期间的饮酒者，可发生面红、胸闷、心跳加快、呼吸困难、恶心、呕吐等双硫样反应，又称戒酒硫样反应。第三类头孢菌素中，头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑、拉氧头孢等因其母核7-ACA环的3位上有MTT侧链，可与辅酶1竞争乙醛脱氢酶的活性中心，抑制乙醛氧化为乙酸，从而使乙醛无法降解，蓄积在体内