第三代头孢菌素类药物的不良反应分析

第三代头孢菌素类药物的不良反应分析

[临床诊治]

Analysis of adversary reactions due to use of the third generati on of cephalosporins.

ZENG Hong-hui，WANG Yong，TANG Pei-lian.

（Guangdong Provincial Pharmaceutical Research Institut e，Guangzhou510180，Guangdong，P.R.China）

[摘要] 随着医药市场的开放与繁荣,引发的不良药物反应(ADR)也日渐增多,但人们对头孢菌素类药物不良反应的警觉度似乎有些淡化,这也是滥用抗生素的原因之一,导致人们不能够重视抗生素应用的危险性

收集、分析国内文献报道的头孢菌素类药物的不良反应病例，总结出第三代头孢菌素类药物的不良反应发生的特征。掌握其不良反应的特点，促进合理用药，降低ADR发生率。

[关键词] 第三类头孢菌素类药物不良反应分析

抗生素是临床治疗各种感染必不可少的药物，头孢菌素类抗生素因其抗菌作用强，耐B-内酰胺酶、临床疗效高、毒性较低、过敏反应较青霉素少等特点而被广泛应用于临床。但随着临床的广泛应用，其不良反应（ADR）也时有报道，其中又以包括头孢哌酮、头孢

曲松、头孢他啶等在内的第三代头孢菌素的ADR报道较为普遍，已引起了医药界繁荣广泛关注。

第三代头孢菌素对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用，头孢他啶和头孢哌酮除肠杆菌科细菌外对铜绿假单胞菌亦具高度抗菌活性；注射品种有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等，口服品种有头孢克肟和头孢泊肟酯等，口服品种对铜绿假单胞菌均无作用。

第三代头孢菌素适用于敏感肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌

所致严重感染，如下呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎和复杂性尿路感染、盆腔炎性疾病、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。治疗腹腔、盆腔感染时需与抗厌氧菌药如甲硝唑合用。本类药物对化脓性链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌所致的各种感染亦有效，但并非首选用药。头孢他啶、头孢哌酮尚可用于铜绿假单胞菌所致的各种感染。

第三代口服头孢菌素主要用于治疗敏感菌所致轻、中度感染，也可用于经第三代头孢菌素注射剂治疗病情已基本好转后的病例；但需注意第三代口服头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌的效能普遍低于第一代，对革兰氏阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。

1 资料来源与方法

查阅2000年以来《中国药学文摘》ADR项下有关头孢菌素类抗生素的不良反应报道，对第三代头孢菌素类药物的不良反应进行分析、整理，总结出第三代头孢菌素药物不良反应的特点。

2 不良反应分析

2.1 过敏反应过敏反应为头孢菌素类药物最主要的不良反应,

发生率为0.5—10% [11],临床主要表现为皮疹、药物热、哮喘，严重者可致过敏性休克，甚至死亡。第三代头孢菌素类药物过敏反应发生率呈上升趋势，其过敏性休克的发生率居头孢菌素之首。已报道头孢菌素类药物致过敏性休克病例中，绝大多数为第三类头孢菌素。头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松的皮疹发生率分别为2.2%、1.8%、1.3%。在头孢菌素类药物致过敏性休克的病例中，头孢噻肟占17.7%，头孢哌酮占13.3%，头孢曲松占11.3%［12］。在体内吸收过程中，第三代头孢菌素还可透过眼部房水，有报道应用头孢曲松致过敏休克引起双眼失明[1]。头孢菌素与青霉素可发生不完全交叉过敏反应，对青霉素过敏者约有10%--30%对头孢菌素过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏，需要警惕[2]。

2.2 胃肠道反应和菌群失调胃肠道反应为第三代头孢菌素常见的不良反应，发生率约为

3.6%--10.8%，主要表现为腹泻。头孢哌酮可引起上消化道出血[3]，这可能与头孢哌酮抑制或破坏肠道内合成维生素K的正常菌群，影响了依赖VitK的凝血因子合成，而使凝血酶原复合物生成减少有关。由此可见，在应用该类药物时，应密切观察PT变化，注意消化道是否有出血倾向，，必要时给予维生素K，

以减少继发性出血的可能。第三代头孢菌素类药物强力抑制肠道菌群，可致菌群失调，不但可引起维生素B族和K缺乏，也可引起耳虫感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等。近年来，多有第三代头孢菌素引起消化道出血的报道，尤以头孢哌酮发生率居高。这可能与头孢哌酮抑制或破坏肠道内合成维生素K的正常菌群而使凝血酶原复合物生成减少有关。

2.3 二重感染随着第三代头孢菌素应用的日趋广泛，由难辨性羧状芽孢杆菌过度生长所致的伪膜性肠炎的发生率呈递增趋势。其中头孢哌酮、头孢他啶和头孢噻肟的发生率分别为0.15%、0.12%、0.14%。长时间应用本类药物使体内正常菌群发生改变，引起耐药菌株大量繁殖，导致二重感染。

2.4 肾损害及肝毒性绝大多数头孢菌素由肾排泄，因此，头孢菌素均存在不同程度的肾毒性[4]，故肾脏疾病或肾功能不全的患者慎用。此外，大剂量应用尚可导致肝功能损害，其中以头孢噻肟发生率较高。

2.5 造血系统毒性临床主要表现为白细胞（WBC）、血小板（PLT）、粒细胞减少、急性溶血性贫血、再生障碍性贫血及血小板凝集凝集功能障碍等。第三代头孢菌素一方面在体内可能成为免疫介导物，引起免疫反应，破坏血小板，使其数量急剧下降或对外周血中血小板或骨髓早期巨核细胞有直接破坏作用，另一方面可作为半抗原先吸附于血小板膜表面，构成全抗原，刺激机体免疫细胞产生抗血小板抗体，后者与靶细胞作用，引起血小板大量凝集与破坏。有报道1

例60岁女性患者，因胆囊炎、多囊肝合并感染静脉滴注头孢哌酮

2g,bid，3天后查血常规示Hb 72g/L，WBC 3.8×109/L，

PLT 35×109/L。骨髓片提示巨核细胞系统增生低下，立即停用头孢哌酮，而改用其他抗生素并合用利血生，5天后血常规升至正常。[5]。

2.6 神经系统毒性头孢曲松钠/舒巴坦钠注射液可致精神障碍[6]。绝大多数头孢菌素类药物，在常规剂量下不易透过血脑屏障，当大剂量应用时可能出现中枢神经系统症状。头孢菌素类药物可拮抗γ-氨基丁酸与其受体结合，从而引起神经毒性反应。头孢曲松可透过血脑屏障，在体内不被代谢，当大剂量应用可引起脉络丛变态反应，对中枢神经系统有一定影响，因婴幼儿血脑屏障发育不完全，故应用时尤应注意。另外，头孢曲松钠可致婴儿颅内压增高[7]。高龄患者应用头孢吡肟抗感染，出现神经系统毒性反应，因此高龄患者不应选用头孢吡肟抗感染，如必须应用应减量。

2.7 心血管系统毒性静滴头孢噻肟可致急性心率衰竭[8]。应用头孢哌酮也有导致心律不规则，心音强弱不等，心电图示频发室性早搏[9]。

2.8 与乙醇联合应用产生“双硫醒”反应在应用含N-甲基四氮唑（MTT）集团的头孢菌素期间的饮酒者，可发生面红、胸闷、心跳加快、呼吸困难、恶心、呕吐等双硫样反应，又称戒酒硫样反应。第三类头孢菌素中，头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑、拉氧头孢等因其母核7-ACA环的3位上有MTT侧链，可与辅酶1竞争乙醛脱氢酶的活性中心，抑制乙醛氧化为乙酸，从而使乙醛无法降解，蓄积在体内

产生双硫样反应[10]。建议应用此类头孢菌素期间及停药后7d内应禁酒，同时避免服用含乙醇的饮料及制剂。

最新发现头孢曲松钠制剂不能与含钙产品合用[13],否则可能致死。国家药品监督管理局评价中心确定了头孢曲松钠与含钙溶液配伍使用发生不良事件并导致死亡的病例之后，各级食品药品监督管理部门立即发出通知：药品头孢曲松钠不能加入哈特曼氏及林格氏等含钙的溶液中使用,有可能导致致死性结局的不良事件。

为什么头孢曲松钠不能与含钙注射液混合在一起供静脉注射或静脉滴注,是因为头孢曲松钠为阴离子,极易与阳离子钙形成不溶性沉淀,属化学配伍禁忌.众所周知,含有沉淀或微粒的药液时绝对不能作静脉注射或静脉滴注的,中国药典对此有着极为严格的要求,因为微粒可阻塞毛细血管和在组织中沉积并形成肉芽肿,如发生在心、脑、肾、肺等重要器官则可致死。头孢曲松钠主要由肾脏排泄（给药剂量的33%-67%，平均40%），其余部分经胆道系统排泄，故在胆汁与肾脏中浓度很高；在体内，因该药为阴离子，与钙离子亲和力较高而形成不溶性头孢曲松钙沉淀，并很快在胆管或胆囊以及肾收集系统形成结石（或泥沙），尤其是在彼此均为高剂量或长疗程是更易发生。

3 讨论

3.1 严格指征严格掌握第三代头孢菌素类抗生素的适应证，合理选择药物及用药的剂量，防止滥用或过量应用。用药前应详细询问病史，对有药物过敏史或高敏体质者慎用本类药物，用药前应以该

药原液作皮试，在应用过程中密切观察患者情况，并做好急救准备，以便及时抢救。

3.2 合理利用合理应用头孢菌素的几点提示,头孢菌素属β-

内酰胺类半合成抗生素,因其具有抗菌谱广、药理活性强等作用特点，在抗感染治疗中具有重要地位，是近代发展最快的一类抗生素。目前其在临床上的使用较为常见，某些头孢菌素类药物应用于对常用抗生素不太敏感的病原菌如G?菌、铜绿假单胞杆菌等具有较好的疗效；部分药物可口服给药；对β-内酰胺酶较为稳定；具有良好的药动学特点（如半衰期T1/2长、生物利用度好、血浆蛋白结合率低、分布容积大）；毒性低（某些药物可酌情用于婴幼儿、老年人、孕妇、哺乳妇女等）。然而，随着临床的广泛应用，发现头孢菌素药物也存在不同程度的毒副作用，临床应用中应引起重视。以下是临床常发生的不良反应，应该正确对待！

1. 过敏反应对待过敏反应，特别在静脉滴注时应注意：①配制溶液浓度不宜过高；②静滴速度不宜过快；③谨慎观察，随时做好应付过敏的抢救准备。

2对肝、肾功能的损害临床实践发现，使用β-内酰胺类半合成抗生素可发生肝损伤，如头孢氧哌唑、头孢三嗪噻肟、头孢立新等，常见于血清转移酶轻度升高，约占10%，但大多数轻微并且可逆。大剂量使用头孢噻啶、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩等，有发生急性肾小管坏死、急性肾毒性、肾衰竭的危险。因此，对肾功能不全患者

应适当调整剂量，防止药物中毒。小儿使用时应慎重，严格控制使用剂量。

3 血液系统异常表现罕见的血液系统异常表现为：白细胞减少血小板减少或增多、凝血异常等。头孢哌酮有引起凝血酶原血症及出血，导致患者出血加重而死亡的报道。所以，在使用时应注意测定有关指标，尽量不与抗凝血药合用，可考虑合用VitK类药物，以预防出血。

4 产生耐药菌株和菌群失调大剂量广泛使用，特别是不适当的过度滥用，可能引起耐药菌株的产生，虽然第二、三代头孢菌素对β-内酰胺酶稳定性增强，但治疗时也会出现耐药性，这种耐药性多见于某些具有诱导性β-内酰胺酶的菌株，如肠杆菌和沙门氏杆菌感染。菌群失调主要是由肠球菌或念珠菌所致的二重感染和伪膜性肠炎。为了防止耐药菌株的产生和菌群失调症的发生，需要建立细菌耐药监测系统，及时掌握重要致病菌对抗菌药物对抗菌药物敏感性的准确情报，为临床合理选用药物提供参考和帮助；要严格执行无菌消毒隔离制度；增强合理应用抗菌药自觉性，根据病情发展，参照卫生部文件《抗菌药物合理应用指导原则》，制定合理的抗菌治疗方案。

3.3 预防为主由于第三代头孢菌素均为广谱杀菌剂，经胆道排泄率高，易使肠道菌群失调，引起B族维生素和维生素K的缺乏。凝血功能障碍的发生与药物用量大小、疗程长短直接有关。为预防因应用第三代头孢菌素而引起的凝血障碍，在营养不良、肾功能不全、溃疡、

血友病等有可能导致凝血功能异常的患者及老年人中应避免大剂量、长疗程应用该类药物，并及时补充维生素K，以使延长的凝血酶原合成时间恢复正常。肝素、华法林、阿司匹林等药物可抑制凝血过程，故不宜与第三代头孢菌素类药物合用。由于本类药物的中枢神经系统反应绝大部分发生于肾功能不全的患者。因此，本类药物应慎用于儿童、老年人和肾功能不全者，必要时应按内生肌酐清除率调整药物剂量。在治疗过程中一旦发生伪膜性肠炎应立即停药、卧床休息，轻者可很快改善，重者应给予补液、万古霉素和激素等。

总之，第三代头孢菌素类药物在抗感染治疗方面显示出极大的优越性，但其ADR也不容忽视。对药品只有科学、合理、规范的应用此类药物，才能使其更好的服务于患者。

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[13] 文章来源：浙江医疗律师网2007-9-16