Wnt信号通路调控剖析

β-catenin蛋白三个功能区域
N端 可以结合辅因子Bc19.
中段和C端：由12个Armadillo重复区段（R1~R12）组成 R3~R10区域介导了β-catenin与TCF的结合，此区域的缺
失会使β-catenin对下游基因的激活作用完全丧失。 C端区域为转录激活区域，可以结合一系列通用转录辅因
子如染色质重塑因子，组蛋白乙酰转移酶，促进转录的起
始和延伸。
胞浆内的调控
当无Wnt/Wg配体存在时，胞质中的Axin复合体处于稳定 状态。 蛋白磷酸酶PP1和PP2A与Axin、APC结合，分别对Axin、 β-catenin去磷酸化，抑制复合物的形成和β-catenin的降解。 APC可以抑制PP2A对β-catenin的去磷酸化作用，同时促 进β-catenin与Axin的结合。
Wnt下游基因的反馈调控
Wnt信号通路的生物学效应最终是通过控制 其目标基因的表达实现的。
Wnt信号在不同的组织和发育阶段引起的效 应各不相同，但大部分Wnt信号通路的调控 因子的表达都受Wnt通路自身所调控。
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核内的调控
β-catenin的N端可以与Bc19结合，Bc19是一类特异性参 与β-catenin转录的辅因子。
Bc19包括HD1和HD2两个功能区域。 HD2区域与β-catenin结合，HD1区域与Pygo的PHD区域
结合，将β-catenin与Pygo联接起来。Pygo由NHD与PHD 两个区域构成。Pygo的PHD区域可以结合H3K4甲基化的 染色质，促进β-catenin在WRE和转录活性位点的结合。
胞浆内的调控
Wnt受体由Fz和LRP5/6组成。 Wnt蛋白与受体的结合引起LRP5/6的磷酸化和Fz-LRP5/6
复合体的形成。Dsh可以与Fz结合，LRP5/6含有5个连续 的PPPSPXS区域， Axin可以与磷酸化的PPPSPXS结合，同时Axin结合 GSK3、CK1,引起GSK3、CK1对其余PPPSPXS区域的磷 酸化，PPPSPXS的磷酸化又进一步促进Axin的结合。 Dsh和Axin都含有一个DIX结构域，二者可以通过这一区 域形成Dsh-Dsh或Dsh-Axin多聚体，促进Wnt-Fz-LRP5/6 复合物的形成。
Axin蛋白与LRP5/6的结合导致了Axin复合物的解体，从 而促进β-catenin的稳定性
核内的调控
在没有β-catenin的状态下，TCF与Croucho、CtBp、 Coop等抑制性因子结合，招募HDAC，下游基因的转录 被抑制
核内的调控
β-catenin可以替换Groucho和Coop与TCF结合，激活下 游基因转录，其N端通过Bc19-Pygo与MEG12、MED13 、TAF4、H3K3me2结合，C端与多种转录辅助因子结合 ，如乙酰转移酶CBP，甲基转移酶MLL，染色质重塑因子 BRG1，转录起始和延伸辅助因子MED12、PAF1等
胞浆内的调控
没有wnt信号分子存在时βcatenin被APC复合体中的 CK1和GSK3β磷酸化后进 入蛋白酶体降解途径
胞浆内的调控
Wnt/Wg信号存在时， Axin/GSK-3/APC复合 体解聚，细胞浆内的βcatenin/Armadillo得以 稳定并不断积累，进入 细胞核与TCF结合，启 动下游基因转录。
经典Wnt通路调控机理
胞浆内的调控 核内的调控 Wnt下游基因的反馈调控
胞浆内的调控
经典的Wnt信号通路中，对β-catenin浓度的调控 处于中心地位。βcatenin的浓度受Axin/GSK3/APC复合体控制
Axin/GSK-3/APC复合体：Axin蛋白结合GSK3、 CK1、β-catenin形成
Wnt基因及其蛋白
Wnt蛋白 修饰主要有两种:糖基化和棕榈酰化 属于一类高度不溶的蛋白，这主要是因为
其脂质化修饰。
Wnt三条信号通路
经典Wnt通路(Wnt/β-catenin通路) Wnt/PCP通路( planar cell polarity
pathway) Wnt/钙离子(Wnt/Ca2+)通路
该通路能拮抗经典的Wnt通路
经典Wnt通路及其调控
经典Wnt通路,该通路激活后导致细胞质内 β-catenin的稳定和积累, 然后β-catenin进入 细胞核内激活靶基因表达；
WNT信号通路由以下部分组成：细胞外的 WNT配体蛋白、细胞膜上的受体、细胞浆 内的信号传导部分和核内的转录调控部分 。
Wnt信号通路的调控机理
Baidu Nhomakorabea
contents
Wnt基因及其蛋白 Wnt三条信号通路 Wnt/PCP通路 Wnt/钙离子通路 经典Wnt通路及其调控
Wnt基因及其蛋白
Wnt蛋白 属于分泌型糖蛋白, 它们通过旁分泌或自分
泌作用与位于细胞膜上的受体相结合, 激活 胞内的各级信号传导分子, 调节靶基因的表 达。 通过结合到细胞膜上的受体引发下游一系 列信号转导，其自身存在一个产生-修饰-分 泌-转运的过程。
Wnt/PCP通路
Wnt/PCP通路主要通过激活Dsh下游区、Rac、 小GTP酶、Rho和Cde42等, 从而激活c-junN端激 酶JNK来发挥作用。
参与细胞极性的建立和细胞骨架重排, 调节细胞骨 架的不对称分布和上皮细胞的协同极化；
Wnt/钙离子(Wnt/Ca2+)通路
Wnt/钙离子主要由wnt5a和wnt11激活, 可能通过 G蛋白激活PLC( PhospholipaseC)和PKC( ProteinkinaseC), 从而引起细胞内Ca2+浓度增加 和Ca2+敏感信号成分的激活, 以调节细胞运动和 细胞粘着性。