难治性复发性多发性骨髓瘤的治疗策略

• Standard-risk: Those with absence of adverse cytogenetics, indolent clinical features, and prolonged response to previous therapy
High vs Standard Risk
4Garderet et al. Haematologica 2019; 96 (s1): S72 (Abstract P-150); poster presentation at IMW 2019 5Dimopoulos et al. Leukemia 2009; 23(11): 2147-52 6Richardson et al. Haematologica 2019; 96 (s1): S105 (Abstract P-250); poster presentation at IMW 2019
• 复发且难治性MM (IMWG): 对挽救性治疗无反
应；或在接受末次治疗有效（至少MR）后60天内 疾病又进展者2,3。
1.Kyle, et al . Leukemia . 2009;23:3–9 2.Anderson, et al. Leukemia . 2019;22:231–239 3.Laubach, et al. J Natl Compr Canc Netw . 2019;9:1209–1216
(Oral Presentation)
+ adriamycin + DEX (PAD)
II 64 67%
25%*
Palumbo et al. Ann Oncol 2019; 19: 1160-1165
+ liposomal doxorubicin + DEX
II
25 67%
66%*
Gozzetti et al. Haematologica 2009; 94(Suppl 2): Abstract 389 (Poster Presentation)
基于IMiD的方案 •Len/Dex * •CRD •Thal/Dex •CTD
†仅对无PN或PN已恢复且无其它治疗的患者才在第一线硼替佐米治疗后再次给予硼替佐米治疗
*可得到3期随机临床试验的数据
Ludwig, et al. Oncologist. 2019; 17: 592-606.
MM联合用药的理论机制
复发/难治性MM患者描述
• 既往接受过移植或至少一次化疗未获得缓解或获得缓解后 出现疾病进展或复发的患者
1. 中国多发性骨髓瘤工作组. 中华内科杂志[J]. 2019, 47(10):869-872.
复发的分类及标准
复发/难治性MM的治疗目标
患者
治疗目标
-PS评分好能耐受强烈治疗 -不能耐受强烈治疗
复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关
来那度胺数据分析
• 数据分析了雷那度胺复发MM大型3期试验MM-009/010中缓解质量与临床获 益的关系
• 获得VGPR以上患者相比获得PR的患者TTP显著更长 CR/VGPR vs. PR (p<0.001)
• 获得CR的患者的生存期显著长于获得PR的患者 (p=0.021)
基于bortezomib的方 案
•Bortezomib+/-Dex •Bortezomib/PLD* •VCD
基于 bortezomib+IMiD的 方案
•VMPT •VTD*
基于IMiD的方案：CTD,MPT, RD 或 Rd
基于Bortezomib的方案：VMP或VD
基于Bortezomib的方案† •Bortezomib+/-Dex •Bortezomib/PLD * •VTD * •VCD •PAD
首次复发的治疗
考虑移植
接受二次ASCT
对有高危因素的患者可
首次移植后缓解期>2年 选alloSCT(临床试验）
一线治疗是否含有新药
是
否
重复或更改一线治疗
再次治疗
•长的缓解期之后
更换药物
•短的缓解期之后
一线治疗包括
使用新药
基于IMiD的方案 •Len/Dex * •Thal+/- Dex * •CTD
52%
Ciolli et al. Br J Haematol 2009; 141: 814-819
➢硼替佐米联合方案治疗复发/难治性MM疗效显著
*CR + VGPR **nCR + VGPR
硼替佐米＋烷化剂治疗复发/难治性MM疗效
Bortezomib regimen Phase n CR + PR CR + nCR
复发时间如何对治疗选择产生影响？
• 首次缓解的维持时间是决定复发时所给予治疗的 主要因素 – 治疗过程中或治疗结束后60日内发生的复发/疾 病进展（难治性复发）1 • 提示疾病耐药
– 早期复发，如在6个月至1年内复发 • 考虑给予其它治疗方案
– 晚期复发：>1年后 • 考虑再次治疗±其它治疗方案
1Anderson et al. Leukemia 2019; 22: 231-239 Ludwig et al. Oncologist 2019; 16(4): 388-403
Anderson. Hematology , 2019:184–190
硼替佐米+蒽环类治疗复发/难治性MM疗效
Bortezomib regimen Phase n CR + PR CR + nCR
Reference
+ Doxil
III 303 52%
17%
Harousseau et al. J Clin Oncol 2019; 25(18S): Abstract 8002
复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗策略
多发性骨髓瘤的自然病史
无症状期
症症状状期期wk.baidu.com
骨髓瘤活动期
MGUS或冒 烟型骨髓瘤
1. 复发
缓解平台期
2. 复发
难治性复发
M-蛋白
一线治疗
MGUS：意义不明的单克隆丙种球蛋白病
二线治疗
三线治疗
内容
• 复发/难治性MM的定义以及治疗目标 • 决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素 • 复发/难治性MM的治疗选择
内容
• 复发/难治性MM的治疗目标
• 决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素
• 复发/难治性MM的治疗推荐
• 联合治疗 • 再治疗 • 采用新的方案
复发时的治疗选择
• 复发后进行的移植1 – 当首次ASCT后缓解期>2年 – 对如有高危因素的特殊患者可选alloSCT(临床试验）
• 再治疗 vs采用新的方案治疗1 – 平衡首次治疗的有效性（缓解的质量和缓解维持时间）和毒性 – 无治疗间隔长且耐受性好的患者可行再治疗
▪ 疾病相关因素： • 既往治疗的缓解程度及缓解持续时间 • 疾病的侵袭性（广泛的骨病变、浆细胞白血病、髓外 浆细胞瘤、血β2-MG水平升高、血白蛋白水平下降、 细胞遗传学异常）
▪ 患者相关因素： • 既往治疗相关的毒性反应（PN、DVT) • 年龄 • PS评分 • 合并症 • 骨髓储备 • 肾功能
• High Risk: highly active 3- or 4-drug combinations for maximal response.
• Standard Risk: 1- or 2-drug regimens that include an agent to which the patient is either naïve or has known sensitivity.
High vs Standard Risk
• High-risk: Patients with adverse cytogenetics, aggressive clinical features, short duration of response to prior therapy, or progression on current treatment
I/II
32
78%
+ melphalan + prednisone + thalidomide (VMPT)
• 药物联合可增强疗效 – 硼替佐米/地塞米松优于硼替佐米单药治疗2 – 硼替佐米+脂质体阿霉素优于硼替佐米3 – VTD优于TD4 – 来那度胺/地塞米松优于地塞米松5 – RVD有效6
1Ludwig et al. Oncologist 2019; 17: 592-606 2Dimopoulos et al. Haematologica 2019; 96 (s1): S78 (Abstract P-166); poster presentation at IMW 2019 3Orlowski et al. J Clin Oncol 2019; 25(25): 3892-3901
+ liposomal doxorubicin + DEX
II
6 100%
67%**
Pisani et al. Haematologica 2019; 93(Suppl 1): Abstract
1106
+ liposomal doxorubicin
+ Thalidomide
II 42 73%
+ DEX (LD-VTD)
-获得最大缓解深 度，改善OS
-控制疾病进展
Ludwin et al. Onclogist 2019;16:388-403.
复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关
硼替佐米数据分析
❖数据分析了两个经典试验中使用硼替佐米治疗获得不同缓解质量（CR/nCR vs. PR）患者的 临床获益 ❖CR/nCR 患者相比PR患者疾病进展更缓，TTP时间更长
• 副蛋白的增长率指导生化复发时的治疗选择： - 密切监测 - 增加当前治疗的药物剂量 - 增加另一种类药物 - 再治疗（前期维持治疗后返回冒烟型的患者）或更换不
同的药物
Ludwig, et al. Oncologist. 2019; 17: 592-606.
决定复发/难治性MM治疗方案选择的 相关因素
❖SUMMIT - 16.4 vs. 9.2 months ❖APEX - 12.2 vs. 8.3 months
❖分析结果提示缓解质量是复发MM患者临床获益的预测指标，获得CR/nCR将预示患者会获 得更长的生存
TTP
Niesvizky et al. Br J Haematol 2019; 143:46–53
Abstract
+ intermediate-dose DEX + cyclophosphamide
II
54
82%
+ DEX + cyclophosphamide
I/II
16
75%
+ cyclophosphamide + prednisone
II
13
85%
+ low-dose melphalan + DEX
复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关
沙利度胺数据分析
• 数据分析了50名使用长春新碱、脂质体阿霉素、地塞米松和沙利度胺联合方 案治疗的病人的缓解质量和远期疗效的关系
• 获得CR或VGPR的患者相比PR和SD的患者PFS和OS显著更长
PFS
OS
Hussein et al. Mayo Clin Proc 2019; 81(7): 889-895
Ludwing et al. Onclogist 2019;16:388-403.
内容
• 复发/难治性MM的治疗目标
• 决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素
• 复发/难治性MM的治疗选择
复发时开始治疗的时间
生化复发（无症状的M蛋白升高）vs 临床复发
• 总体而言出现临床复发后开始治疗
• 但当单克隆免疫球蛋白的倍增时间≤2个月，而还未出现高钙 血症、 肾功能不全、贫血、骨病变（CRAB）时应开始治疗
Harousseau et al. Haematologica 2019 (Epub 11 May)
MM复发后治疗的目标
• 治疗MM的目标都是为了延长患者的生存 • 新药治疗复发MM临床研究证实，获得个体所能达到的最深
的缓解(Deepest Possible Response)可以使患者获得更长 的生存1 • 由于复发MM病人基线情况复杂，需要更多平衡疗效和耐受 性
内容
• 复发/难治性MM的定义以及治疗目标
• 决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关 因素
• 复发/难治性MM的治疗推荐
• 复发时考虑的问题
复发/难治性骨髓瘤的分类及定义
• 复发性MM：接受一次/一次以上治疗后出现PD
需要进行挽救性治疗者。
• 原发难治性MM1,2,3 ：对起始治疗反应差，没有
达到MR。