药效团在药物研发中的应用

药效团在药物研发中的应用

一、药效团概述

药效团泛指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。这些“药效特征元素”是配体与受体发生相互作用时的活性部位，它们可以是某些具体的原子或原子团，比如氧原子、羟基、羰基等，也可以是抽象的化学功能结构，如疏水基团、氢键给体、氢键受体等。

药效团模型方法作为一种发现先导化合物的有效方法在药物研发领域已经得到了广泛的应用，随着小分子三维结构数据库信息量的迅速增加以及计算机技术的快速发展，药效团模型方法在药物设计中的成功应用会越来越多。

二、药效团模型的构建方法与应用

根据受体结构是否已知，构建药效团模型的方法主要包括基于活性小分子的药效团和基于受体的药效团。药效团模型方法作为一种药物研发的有效方法，主要应用包括：基于药效团虚拟筛选发现新结构先导化合物，先导化合物结构优化，全新药物设计以及识别分子靶标等。

图1 药效团的构建方法及应用

三、药效团建模的基本步骤

基于受体的药效团模型主要是分析受体活性口袋的作用位点以及药物分子和受体之间的相互作用模式，根据预测的复合物结构或相互作用信息来推知可能的药效团结构，得到基于受体结构的药效团。

基于活性小分子的药效团模型是在受体结构未知或者在作用机制不明确的情况下，通过事先收集一系列活性小分子，进行结构-活性研究，并结合构象分析、分子叠合等手段，得到一个基于活性小分子共同特征的药效团。

图2 基于活性小分子的药效团建模流程

四、成功案例

基于药效团的分子设计是创新药物研究的重要方法。基于已有COX-2抑制剂的结构构建了药效团，并根据药效团特征及其分布，设计了以不饱和吡咯烷酮为骨架的COX-2抑制剂，经过活性评价及临床研究，最终艾瑞昔布作为非甾体消炎镇痛药一类新药成功上市。

图3 基于药效团艾瑞昔布的发现

基于药效团的三维数据库搜索方法是一种发现新型先导化合物的快捷而有效的途径。HIV-1整合酶对于HIV病毒在人体内存活并形成持续感染起着至关重要的作用。HIV-1整合酶抑制剂能够有效地拮抗整合酶的活性，从而抑制病毒感染，达到治疗疾病的目的。Neamati等采用药效团模型方法成功进行了整合酶抑制剂新先导化合物的发现研究。研究人员利用收集到的5种已知的HIV-1整合酶抑制剂，产生了一个基于这些抑制剂共同特征的药效团，采用得到的药效团模型，搜索了一个包含15万个小分子的化合物数据库，搜索得到了1700个命中结构。然后研究人员将这1700个化合物采用分子对接方法对接到HIV-1整合酶的活性口袋，进一步选择了110个结合自由能最高的化合物，并进行生物活性测定。活性测定最终结果表明，在这110个化合物中，48个具有整合酶抑制活性，其中27个化合物骨架非常新颖，13个活性非常强(IC50<30 uM)。

图4 基于药效团的HIV-1整合酶抑制剂新型先导化合物发现流程

参考文献：

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