正常心肌的能量代谢说课讲解
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢 成为心肌代谢治疗的新方案 ------优化心肌能量代谢
缺血心肌的能量代谢
轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化 中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增 强，重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制 FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中 毒并导致细胞凋亡
万爽力抑制FFA的β氧化
长链FFA必须经过β氧化才能生成乙酰CoA， 例如16碳的FFA需7次β氧化才能最终生成8 个乙酰CoA、7个NADH和FADH
线粒体膜
氧 化 的 生 化 历 程
氧化、水合、 再氧化、硫解
每次切掉两个
RCH2CH2CO-SCoA（脂酰辅酶A-活化脂肪酸）
脂酰CoA 脱氢酶
FAD
FADH2 呼吸链 H20
内容
心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用
万爽力临床应用与相关研究
Sellier et al 1986 Dalla-Volta et al 1990 Detry et al (TEMS) 1994 Michaelides et al 1997 Szwed et al (TRIMPOL)1997 胡大一等 2000 Ciapponi et al 2006
心肌能量代谢过程
底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在 线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循 环 NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行 氧化磷酸化产生ATP ATP的转运和利用
正常心肌的能量代谢-底物的利用
心脏ATP来源
60％－70％
：
30％－40％
心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能ห้องสมุดไป่ตู้底物，包 括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸
正常心肌的能量代谢-底物的利用
ATP H2O
心肌能量代谢治疗
心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠 状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢 过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存 细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法
心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现 的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能 源物质，消除代谢产物的不良影响
❖ 通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游 离脂肪酸氧化, 进而活化丙酮酸脱氢酶，促进葡萄糖氧化, 使心脏代谢转向高效葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多 ATP，这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加12%
Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.
RCH=CH-CO-SCoA
碳原子直至脂
肪酸分子完全 β-烯脂酰CoA 水化酶
H2O
转变成乙酰辅 酶A为止
RCHOHCH2CO~ScoA NAD +
β-羟脂酰CoA 脱氢酶
呼吸链
NADH
3-酮脂酰辅酶A
RCOCH2CO-SCoA
H20
β-酮酯酰CoA 硫解酶
CoASH
脂酰CoA R-CO~ScoA + CH3CO~SCoA 乙酰CoA
老年冠心病
缺血性心肌病
糖尿病性冠心病
Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005
6公斤 ATP，以维持正常功能
心脏能量的储备极少：不足1分钟，人 体 预存的ATP能量只能维持15秒，跑完一百 公尺后就全部用完
心脏是如何将储存在脂肪酸 和葡萄糖中的化学能转化为 心肌纤维中肌动蛋白与肌球 蛋白相互作用的机械能的？
三羧酸循环（Krebs cycle）
三大营养素（糖、脂肪、蛋白质）最终代谢的通 路 由乙酸CoA与草酰乙酸缩合成含三个羧基的柠檬 酸，经一系列反应，再降解成草酰乙酸 循环中将质子传递给NAD+和FAD使之成为 NADH+H+和FADH2，并产生CO2和一部分ATP。 NADHH和FADH2在呼吸链中被氧化磷酸化产生 大量的ATP和H2O Krebs 1953年获得诺贝尔医学奖
慢性稳定型心绞痛
Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004 朱文玲等2005 Fragasso et al 2006
左心功能不全
Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003 Vitale et al 2004
心肌能量代谢药物 在缺血性心脏病中的应用
王营
内容
心肌能量代谢与治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用
心脏是一个需要通过代谢获得能量的器官
心脏是一个高耗能器官：心脏耗能位居所有器官之首， 成人心脏收缩每日约平均10万次，泵出血液约8千升， 心脏需通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学 能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得
乙酰CoA
2N次AD脱H氢（乙乙反乙酰烟酰酰应CC酰oCoA中oA胺A 各腺产嘌生呤1二分核子苷的酸）
乙酰CoA
TCA
ATP
乙酰CoA
乙酰CoA
三羧酸循环
胞质
万爽力作用机制
万爽力通过抑制脂肪酸的代谢，减少了NADH的生成， 丙酮酸脱氢酶活性增加，促进了葡萄糖氧化
葡萄糖 丙酮酸
线粒体
脂肪酸代谢形成NADH
心肌能量代谢治疗-优化心肌能量代谢
等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%的氧；在消 耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的 ATP
每消耗1个O2分子 葡萄糖 Vs 游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 几乎为1/3
消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%---28%(不同FFA),
丙酮酸脱氢酶
3-酮脂酰辅酶A
RCOCH2CO-SCoA
氧化脱羧
β-酮酯酰CoA 硫解酶
CoASH
脂酰CoA R-CO~ScoA + CH3CO~SCoA 乙酰CoA
乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA
TCA
ATP
乙酰CoA
NADH=烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
三羧酸循环
曲美他嗪（万爽力）作用机理
因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替 代原有治疗
心肌能量代谢治疗已成为多种疾病治疗的新靶点
可能促进能量代谢的药物
极化液、1-6二磷酸果糖 左卡尼丁 辅酶Q10、细胞色素C、硫辛酸 磷酸肌酸 曲美他嗪（万爽力）、雷诺嗪
内容
心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用
缺血心肌的能量代谢
轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化 中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增 强，重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制 FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中 毒并导致细胞凋亡
万爽力抑制FFA的β氧化
长链FFA必须经过β氧化才能生成乙酰CoA， 例如16碳的FFA需7次β氧化才能最终生成8 个乙酰CoA、7个NADH和FADH
线粒体膜
氧 化 的 生 化 历 程
氧化、水合、 再氧化、硫解
每次切掉两个
RCH2CH2CO-SCoA（脂酰辅酶A-活化脂肪酸）
脂酰CoA 脱氢酶
FAD
FADH2 呼吸链 H20
内容
心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用
万爽力临床应用与相关研究
Sellier et al 1986 Dalla-Volta et al 1990 Detry et al (TEMS) 1994 Michaelides et al 1997 Szwed et al (TRIMPOL)1997 胡大一等 2000 Ciapponi et al 2006
心肌能量代谢过程
底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在 线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循 环 NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行 氧化磷酸化产生ATP ATP的转运和利用
正常心肌的能量代谢-底物的利用
心脏ATP来源
60％－70％
：
30％－40％
心脏是“杂食者”，可以利用许多不同的能ห้องสมุดไป่ตู้底物，包 括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮体以及氨基酸
正常心肌的能量代谢-底物的利用
ATP H2O
心肌能量代谢治疗
心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠 状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢 过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存 细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法
心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现 的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能 源物质，消除代谢产物的不良影响
❖ 通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游 离脂肪酸氧化, 进而活化丙酮酸脱氢酶，促进葡萄糖氧化, 使心脏代谢转向高效葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多 ATP，这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加12%
Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.
RCH=CH-CO-SCoA
碳原子直至脂
肪酸分子完全 β-烯脂酰CoA 水化酶
H2O
转变成乙酰辅 酶A为止
RCHOHCH2CO~ScoA NAD +
β-羟脂酰CoA 脱氢酶
呼吸链
NADH
3-酮脂酰辅酶A
RCOCH2CO-SCoA
H20
β-酮酯酰CoA 硫解酶
CoASH
脂酰CoA R-CO~ScoA + CH3CO~SCoA 乙酰CoA
老年冠心病
缺血性心肌病
糖尿病性冠心病
Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005
6公斤 ATP，以维持正常功能
心脏能量的储备极少：不足1分钟，人 体 预存的ATP能量只能维持15秒，跑完一百 公尺后就全部用完
心脏是如何将储存在脂肪酸 和葡萄糖中的化学能转化为 心肌纤维中肌动蛋白与肌球 蛋白相互作用的机械能的？
三羧酸循环（Krebs cycle）
三大营养素（糖、脂肪、蛋白质）最终代谢的通 路 由乙酸CoA与草酰乙酸缩合成含三个羧基的柠檬 酸，经一系列反应，再降解成草酰乙酸 循环中将质子传递给NAD+和FAD使之成为 NADH+H+和FADH2，并产生CO2和一部分ATP。 NADHH和FADH2在呼吸链中被氧化磷酸化产生 大量的ATP和H2O Krebs 1953年获得诺贝尔医学奖
慢性稳定型心绞痛
Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004 朱文玲等2005 Fragasso et al 2006
左心功能不全
Rosano et al 2003 Kolbel et al (TIGER) 2003 Vitale et al 2004
心肌能量代谢药物 在缺血性心脏病中的应用
王营
内容
心肌能量代谢与治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用
心脏是一个需要通过代谢获得能量的器官
心脏是一个高耗能器官：心脏耗能位居所有器官之首， 成人心脏收缩每日约平均10万次，泵出血液约8千升， 心脏需通过能量代谢将储存在脂肪酸或葡萄糖中的化学 能转化为机械能，心脏每天需要通过代谢获得
乙酰CoA
2N次AD脱H氢（乙乙反乙酰烟酰酰应CC酰oCoA中oA胺A 各腺产嘌生呤1二分核子苷的酸）
乙酰CoA
TCA
ATP
乙酰CoA
乙酰CoA
三羧酸循环
胞质
万爽力作用机制
万爽力通过抑制脂肪酸的代谢，减少了NADH的生成， 丙酮酸脱氢酶活性增加，促进了葡萄糖氧化
葡萄糖 丙酮酸
线粒体
脂肪酸代谢形成NADH
心肌能量代谢治疗-优化心肌能量代谢
等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗约11%的氧；在消 耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的 ATP
每消耗1个O2分子 葡萄糖 Vs 游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 几乎为1/3
消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%---28%(不同FFA),
丙酮酸脱氢酶
3-酮脂酰辅酶A
RCOCH2CO-SCoA
氧化脱羧
β-酮酯酰CoA 硫解酶
CoASH
脂酰CoA R-CO~ScoA + CH3CO~SCoA 乙酰CoA
乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA
TCA
ATP
乙酰CoA
NADH=烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
三羧酸循环
曲美他嗪（万爽力）作用机理
因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替 代原有治疗
心肌能量代谢治疗已成为多种疾病治疗的新靶点
可能促进能量代谢的药物
极化液、1-6二磷酸果糖 左卡尼丁 辅酶Q10、细胞色素C、硫辛酸 磷酸肌酸 曲美他嗪（万爽力）、雷诺嗪
内容
心肌能量代谢治疗的概念 万爽力作用机制 万爽力在缺血性心脏病中的应用