雷公藤的毒理作用及增效减毒配伍的研究进展

雷公藤的毒理作用及增效减毒配伍的研究进展
张吉吉，张志勇（１．四川大学华西医院药剂科，成都市６１００４１；２．四川大学华西药学院，成都市６１００４１）
中图分类号Ｒ２８５；Ｒ９６９文献标识码Ａ文章编号１００１－０４０８（２００８）０９－０７０５－０３祛风湿类中药雷公藤具有抗炎、免疫抑制作用，临床广泛用于治疗自身免疫系统疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、器官移植后免疫排斥等，效果显著。

自１９５８年有关雷公藤中毒的研究被报道至今，其毒性受到越来越多人的重视。

雷公藤的治疗窗较窄，长期用药毒性易蓄积，致生殖器官、肝、肾等脏器不可逆病变。

目前，对雷公藤的毒理研究主要集中于雷公藤有效部位提取物雷公藤多苷和雷公藤有效成分雷公藤甲素（ＴＰ）。

临床报道的雷公藤不良反应主要源自服用主含雷公藤多苷的制剂，如雷公藤多苷片、雷公藤多层片等。

ＴＰ是雷公藤的主要有效成分，也是主要毒性成分，其结构和甾体类化合物结构相似，且有３个环氧烷，这可能是ＴＰ毒性与甾体类化合物及以环氧烷为基本结构的生物烷化剂相似的原因。

本文综述了近年来雷公藤毒理作用及增效减毒配伍研究进展，旨在为雷公藤制剂的临床应用提供参考。

１毒理作用研究
１．１消化系统
雷公藤所致的消化系统不良反应最常见，口服雷公藤各种提取物均可引起，且正常剂量即可发生。

一般在用药后２~１５ｄ出现，表现为口干、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、便秘等，患者多可耐受，停药后反应消失。

ＴＰ的急性毒性实验发现，小鼠ｉｐ０．７２５ｍｇｋｇ－１、ｐｏ０．７８８ｍｇｋｇ－１ＴＰ后，死亡小鼠均会出现胃底部明显出血和肠道无规则散在溃疡［１］。

１．２血液系统
雷公藤有骨髓抑制作用，可引起白细胞（ＷＢＣ）及血小板减少，严重者可发生粒细胞缺乏、贫血和再生障碍性贫血。

小鼠每日给予雷公藤片１０５ｍｇｋｇ－１（含ＴＰ４０μｇｋｇ－１），４周后外周血液中ＷＢＣ、淋巴细胞（ＬＹＭ）、中间细胞（ＭＩＤ）、红细胞（ＲＢＣ）、血红蛋白（ＨＧＢ）数略有下降趋势；１２周后各指标下降情况同对照组比较具有显著差异，其中ＬＹＭ的改变最明显［２］。

１．３生殖系统
雷公藤的多种提取物制剂对生殖系统均有显著影响，不仅影响女性卵巢功能，导致月经紊乱、育龄妇女不孕；也影响男性睾丸、精子发育，致使生育能力下降；少儿可因药物致青春期性腺发育障碍而引起生殖器发育不良。

雷公藤有抗雄性生育作用，但这种作用可能是它对生殖系统蓄积毒性的表现。

大量雄性鼠生殖实验表明，雷公藤可使鼠睾丸萎缩、减少各级生精细胞数量、降低精子数量并使其畸形率明显升高。

ＴＰ可作用于发育阶段的生精细胞，使其不能正常分裂；同时，它降低了睾丸中酸性磷酸酶活性和果糖含量，阻碍了精子获能和其它活动，影响精子成熟，增加了畸形精子形成的几率。

ＴＰ还可降低睾丸中玻璃酸酶及α－淀粉活性，从而抑制精子液化和受精卵生成，这可能是ＴＰ致雄性不育的主要原因［３~５］。

雷公藤内酯酮是雷公藤含量较高的有效成分之一，它可使精子细胞中ＣｙｃｌｉｎＤ１和Ｃｄｋ４基因表达显著增加，从而阻碍圆形精子细胞向长形精子细胞分化。

它还可抑制附睾精核蛋白合成，阻碍精子细胞核蛋白类型的转换，使精子不能成熟［６］。

雷公藤氯内酯醇（Ｔ４）从雷公藤总苷中分离得到，主要作用于附睾精子，可使附睾管腔内成熟精子减少或完全消失。

雷公藤对雌鼠生殖系统也有显著影响，表现为孕酮显著降低，光镜下见卵泡体积缩小、各级卵泡数量减少、部分成熟卵泡颗粒细胞层次减少、黄体数量减少［７］。

１．４器官毒性
１．４．１肝毒性：雷公藤所致肝脏毒性较为突出，多为肝实质细胞损伤和坏死。

多数患者服用雷公藤后会致转氨酶、总胆红素、直接胆红素升高。

雷公藤的急性毒性和急性肝损伤密切相关。

大鼠ｉｐＴＰ０．７２５ｍｇｋｇ－１后，肝Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞表面标志性抗原ＣＤ６８表达明显上调，血清中肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）含量增加，这可能是ＴＰ引起急性肝损伤的机制之一［１］。

Ｔ４高剂量时会引起围产期母鼠肝脏线粒体损伤、琥珀酸脱氢酶活性分布改变、糖原合成减少、肝细胞空泡变性［８］。

１．４．２肾毒性：临床虽报道雷公藤可用于治疗多种肾病且效果较好，但其肾毒性却不容忽视。

患者服用雷公藤多出现肾肌苷清除率下降，较高剂量或长期服用雷公藤中毒的患者中有１／３可同时伴有肾损害，严重者可发生急性肾衰竭，导致死亡。

雷公藤对肾的损害可能是雷公藤亚慢性中毒者的主要死亡原因。

ＴＰ的亚慢性中毒实验发现，早期死亡的小鼠肾小管上皮细胞呈变性和轻度坏死，少数肾小球囊壁层上皮增生；晚期死亡的小鼠肾小管上皮细胞水变性较明显，多于细胞基底部形成大空泡，坏死细胞数量增多，部分肾小球坏死、体积缩小、细胞成分减少，囊腔内蛋白物质漏出；最后处死的小鼠绝大多数肾小球毛细血管扩张充盈，囊泡内出现大小不等的空泡，囊壁层上皮细胞不同程度增生［４］。

２增效减毒配伍
２．１中药配伍
雷公藤与其它中药配伍主要运用的是七情中相畏、相杀的原理，以减轻或消除服用雷公藤所致的毒性。

临床证实，合用五子四物瓜石汤可解除雷公藤对消化系统的毒副作用。

五子四物瓜石汤与雷公藤多苷组成的复方制剂的半数致死量（ＬＤ５０）以雷公藤多苷计为（２５６．７３０．０）ｍｇｋｇ－１，远大于雷公藤多苷的ＬＤ５０（１５９．７１４．３）ｍｇｋｇ－１；复方雷公藤多苷的耐受量大于１０１．４ｇｋｇ－１生药，是人每日用药量０．９２８ｇｋｇ－１的１０９倍［９］。

五子四物瓜石汤与雷公藤配伍需注意配伍剂量：高剂量五子四物瓜石汤可完全对抗雷公藤多苷对生殖上皮的损害［１０］，但也可影响雷公藤多苷对佐剂关节炎大鼠血液的高黏状态及血小板聚集的改善情况［１１］。

甘草具有清热解毒、调和诸药的功效。

以甘草组成的复方可减少雷公藤对胃肠道黏膜的刺激，对抗雷公藤所致的胸腺、睾丸萎缩。

研究表明，甘草复方可对抗雷公藤乙酸乙酯提取物所致的大鼠肝、睾丸组织中脂质过氧化物丙二醛（ＭＤＡ）含量升高，肝组织中血糖含量降低，血清中丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）、γ－谷氨酰转移酶（ＧＧＴ）升高［１２］。

甘草中所含有效成分甘草酸具有免疫和抗炎的作用，配伍ＴＰ作用于关节炎模型大鼠，在保持疗效的前提下可减少ＴＰ用量，从而可能减少ＴＰ的副作用［１３］。

白芍、赤芍均有免疫调节作用，配伍雷公藤不但可产生协同作用，还可对抗雷公藤毒性。

临床证实，桂枝芍药知母汤联合雷公藤治疗类风湿性关节炎、多发性肌炎疗效较好。

白芍总苷联合雷公藤多苷治疗类风湿关节炎的临床总有效率为９０．００％，远大于单独使用雷公藤多苷，且治疗后ＡＬＴ明显低于单独使用雷公藤多苷，提示白芍总苷能显著减少雷公藤对肝脏的损害［１４］。

当归芍药散可保护卵巢功能，减轻雷公藤对雌鼠生殖系统的副作用［７］。

野山楂根能提高雷公藤多苷模型大鼠睾丸生精功能，修复精子的形态损伤，改善雄性生殖系统内分泌轴的调节，拮抗雷公藤多苷的生殖损伤，使不育症模型大鼠的生育能力得到恢复［１５］。

艾灸对ＴＰ的毒副作用有一定的拮抗作用，效果与艾灸刺激量有关：在升高白细胞方面，以较强刺激的作用更明显；在拮抗ＴＰ对脏器的影响方面，则中等程度的刺激更为有效［１６］。

茶多酚是茶叶中主要的活性成分，能有效降低ＴＰ致肝损害小鼠肝组织中ＭＤＡ含量，增强超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）活性，提高肝脏抗氧化能力［１７］。

阿魏酸钠是从当归、川芎等中药中提取的有效单体成分，高剂量时对雷公藤多苷致小鼠肝损伤具有保护作用［１８］。

临床还常见雷公藤配伍黄芪治疗多种肾病；配伍生熟地、枸杞、首乌、半枝莲、虎杖等
可对抗其对肝、肾功能的损害；配伍鹿角胶、巴戟、仙茅、狗脊、六味地黄丸、五子衍宗丸、乌鸡白凤丸等可对抗其对男女生殖系统的损害；配伍夜交藤、知母、沙参、麦冬、合欢皮、天麻等可减少神经系统的不良反应等。

２．２西药配伍
雷公藤的治疗剂量和中毒剂量非常接近，其药效、毒性和剂量有明显的量效关系。

免疫抑制剂与其合用可产生协同作用，从而可减少雷公藤的用量及副作用。

Ｔ淋巴细胞功能调节药环孢素Ａ（ＣｓＡ）和雷公藤合用对器官移植后的免疫排斥有明显协同作用。

大鼠在肝脏移植后，每日给予雷公藤４０ｍｇｋｇ－１，其中位生存期（ＭＳＴ）为１４ｄ，同对照组比较无显著差异；剂量增大到６０ｍｇｋｇ－１时，ＭＳＴ为２５．５ｄ，但出现体重减轻，眼、鼻流脓症状；每日给予雷公藤４０ｍｇｋｇ－１联合ＣｓＡ１ｍｇｋｇ－１，ＭＳＴ可延长至２９ｄ，大大减少了雷公藤的用量，降低了不良反应发生几率［１９］。

雷公藤和甲氨蝶呤联合治疗早期类风湿性关节炎的总有效率较高，这可能与它们能够从不同机制调节滑膜细胞分泌趋化因子有关［２０］。

糖皮质激素有免疫抑制作用并可刺激骨髓造血，与雷公藤合用可增强疗效，减少雷公藤所致血小板、白细胞降低等不良反应。

在雷公藤治疗免疫性肾炎时规律地伍用雌、孕激素干预治疗，可持续雷公藤对免疫性肾炎的疗效，且有保护卵巢功能，避免或减少雷公藤所致的卵巢功能早衰［２１］。

３中药增效减毒配伍研究的问题与展望
雷公藤有大毒，但通过合理配伍可达到增效减毒的作用，从而扩大临床应用范围。

有毒药物通过配伍达到增效减毒的目的是当前中药研究的重点，但目前的研究报道多来自临床经验用药后对疾病指标的比较，药物配伍机制的研究多见于整体动物实验，对于组织器官、细胞水平、基因水平的研究较少，且不够深入。

中药配伍增效减毒的研究需将传统的中医理论与现代疾病发病机制结合，建立适当的理论评价指标，应用现代的检测手段及方法，探索药物配伍的合理性和规律性，揭示其增效减毒的机制，为有毒中药的新药研究及临床应用提供可靠的依据。

参考文献
［１］丁虹，吴建元，童静，等．雷公藤甲素急性毒性及其机制研究［Ｊ］．中药材，２００４，２７（２）：１１５．
［２］童静，马瑶，吴建元，等．雷公藤长期毒性作用及其时间节律性研究［Ｊ］．中药材，２００４，２７（１２）：９３３．
［３］林元藻，彭少君，陈世红，等．雷公藤甲素对大鼠睾丸组织代谢的影响［Ｊ］．武汉大学学报（自然科学版），１９９９，４５（２）：２００．
［４］刘良，王战勇，黄光照，等．雷公藤甲素亚慢性中毒对昆明种小鼠肾脏及睾丸的影响［Ｊ］．同济医科大学学报，２００１，３０（３）：２１４．
［５］张晶璇，邱云良，王鹏，等．雷公藤甲素对ＳＤ大鼠睾丸毒性体外试验研究［Ｊ］．云南农业大学学报，２００７，２２（１）：７４．
［６］王岚，叶惟三，惠玲，等．雷公藤内酯酮的雄性抗生育作用及其作用机制［Ｊ］．中国医学科学院学报，２０００，２２（３）：２２１．
［７］胡兵，董晓蕾，陈林囡，等．当归芍药散拮抗雷公藤对雌鼠生殖系统影响的实验研究［Ｊ］．时珍国医国药，２０００，１１（９）：７７５．
［８］但凌，叶惟三，郭燕，等．雷藤氯内酯醇对围产期小鼠内脏器官及其胎鼠的影响［Ｊ］．中国医学科学院学报，１９９６，１８（１）：４３．
［９］张学梅，廉莲，梁文波．复方雷公藤多苷的毒性研究［Ｊ］．辽宁中医杂志，２００５，３２（７）：７１９．
［１０］杨静娴，徐红，韩国柱，等．五子四物瓜石汤对雷公藤多苷所致雄性大鼠生殖系统
毒性的对抗作用及其机制研究［Ｊ］．中草药，２００２，３３（７）：６３２．
［１１］杨静娴，韩国柱，徐红，等．中药复方对雷公藤多苷降黏抗血小板作用的影响［Ｊ］．中药药理与临床，１９９９，１５（１）：３５．
［１２］胡祖光，刘劲，刘惠纯，等．中药对抗雷公藤提取物毒性的研究Ⅱ－对雷公藤提取物致毒大鼠若干生化指标的影响［Ｊ］．中药药理与临床，１９９４，１０（４）：３７．
［１３］张皖东，吕诚，赵宏艳，等．雷公藤甲素配伍甘草酸对ＣＩＡ大鼠血清ＴＮＦ－α、ＩＬ－１０的影响［Ｊ］．中国中药杂志，２００７，３２（５）：４１４．
［１４］张磊，周艳丽，刘维．白芍总苷联合雷公藤多苷治疗类风湿关节炎增效减毒临床疗效观察［Ｊ］．天津中医药，２００５，２２（３）：２０７．
［１５］胡廉，徐惠敏，熊锦文，等．野山楂根拮抗雷公藤多苷对雄性大鼠生殖损伤作用的研究［Ｊ］．中国中药杂志，２００６，３１（１８）：１５２１．
［１６］李守栋．艾灸的不同刺激量对雷公藤甲素毒副作用的影响［Ｊ］．甘肃中医，２００７，２０（１）：４９．
［１７］李钦民，韩真．茶多酚对雷公藤内酯醇致小鼠肝损害的保护作用［Ｊ］．世界华人消化杂志，２００６，１４（９）：９０８．
［１８］刘伟，曹勇，王凤娟，等．阿魏酸钠干预雷公藤多苷致小鼠肝损伤［Ｊ］．武汉大学学报（医学版），２００７，２７（４）：４６８．
［１９］ＨｅＸ，ＶｅｒｒａｎＤ，ＨｕＣ，ｅｔｅｌ．ＳｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆＴｒ＿ｉｐｔｅｒｙｇｉｕｍｗｉｌｆｏｒｄｉｉＨｏｏｋ．Ｆ（ＴＷＨＦ）ａｎｄｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡｉｎｒａｔｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＴｒａｎｓｐｌａｎｔＰｒｏｃ，２０００，３２（７）：２０５４．
［２０］刘宁涛，杨明辉，罗文峰，等．甲氨蝶呤和雷公藤对类风湿关节炎滑膜细胞产生趋化因子的影响［Ｊ］．第四军医大学学报，２００６，２７（１２）：１１１３．
[21]郝丽，卢文，赵珉，等.雷公藤多苷伍用雌孕激素对卵巢功能保护作用观察[J].安徽医学，2007，28(1):8.。