第19章免疫缺陷病

瘤）的发病率比同龄正常人群高100-300倍。
④免疫缺陷病患者常伴发自身免疫病和超敏反应性疾病， 如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。
正常人群自身免疫病的发病率仅为0.001%-0.01%，
而免疫缺陷病患者自身免疫病的发病率则高达14%。 ⑤ 遗传倾向
第一节
概念：
原发性免疫缺陷病
原发性免疫缺陷病（PIDD）是由于免疫系统先天（遗传性） 发育缺陷而导致免疫功能不全所引起的疾病，多发于婴幼儿。 类型： 特异性免疫缺陷病 B细胞缺陷病约占50%； T细胞缺陷病约占18%； 联合免疫缺陷病约占20%； 非特异性免疫缺陷病 补体系统缺陷病约占2%
1、婴儿出生后6-9个月开始发病
（此时从母体获得的IgG类抗体已降解和消耗）， 2、反复化脓性细菌感染， 3、可伴有自身免疫病。 4、患者循环和淋巴组织中成熟B细胞数目减少或缺失，淋巴结 中缺少生发中心和浆细胞， 5、血清IgG含量低于2.0g/L，其他各类Ig难以检出； 6、骨髓中前B细胞数目正常，外周血T细胞数目和功能正常。
2．常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病：
包括 腺苷脱氨酶缺陷； 嘌呤核苷磷酸化酶缺陷； MICⅠ/Ⅱ类分子缺陷引发的重症联合免疫缺陷病。
（1）腺苷脱氨酶（adenosine deaminase,ADA）缺陷： 为常染色体隐性遗传性疾病，约占SCID的15%， 由ADA基因突变或缺失所致。 发病机制 患者可因缺失ADA而使胞内对淋巴细胞有毒性作用的核苷酸代谢产物 dATP大量积累。dATP对DNA合成所必需的核糖核酸还原酶具有抑制 作用，可影响T、B淋巴细胞的生长发育和成熟。 临床特征 患者成熟淋巴细胞数目减少、功能受损， 吞噬细胞 细胞和体液免疫应答能力下降， 反复发生病毒、细菌和真菌感染。
吞噬细胞缺陷病约占10%
一、原发性B细胞缺陷病
血清中某一类或全部类别的抗体水平降低，对胞外菌易感。
1．性联无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia,XLA）：
是最常见的先天性B细胞免疫缺陷病，又称Bruton病。 XLA为X-连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病。 临床特征：
为X-连锁隐性遗传病 发病机制
由于位于X染色体上编码WAS蛋白的基因缺陷所致。
WAS蛋白表达于胸腺、脾脏淋巴细胞和血小板表面， 能调节细胞骨架组成，WAS蛋白基因缺陷可影响T/B 淋巴细胞的功能，使患者细胞和体液免疫应答能力
下降或缺陷。
临床特征
湿疹、血小板减少和反复发生细菌感染，
常伴发自身免疫病和恶性肿瘤。 患者的T细胞数目及其功能缺陷， 吞噬细胞 对多糖抗原的抗体应答明显降低，血清IgM减少或缺失。
积。这些累积的代谢产物对DNA合成所需的核糖核酸还原酶具有
抑制作用，可影响T、B淋巴细胞的增殖分化和成熟。 临床特征
患者成熟淋巴细胞数目减少、功能低下，
常反复发生病毒、细菌和真菌感染。 吞噬细胞
补体
（3）MHCⅠ/Ⅱ类分子缺陷引起的重症联合免疫缺陷病：
1）MHCⅠ类分子缺陷：为常染色体隐性遗传疾病 发病机制 是抗原加工相关转运体（TAP）基因突变，不能有效将内源性抗原 肽转运至内质网，使MHCⅠ类分子在胸腺基质细胞和其他抗原提
呈细胞的表达受到影响，结果导致CD8﹢T细胞功能缺陷，
临床表现 患者常发生慢性呼吸道病毒感染。
吞噬细胞
补体
2）MHCⅡ类分子缺陷：又称Ⅱ型裸淋巴细胞综合征 （type Ⅱbare lymphocyte syndrome）
为常染色体隐性遗传疾病 发病机制： ① Ⅱ类反式活化（class Ⅱtrans-activator,CⅡTA）基因缺陷， 导致MHCⅡ类分子表达障碍；
3、患者一般在2岁内死亡。
（一）重症联合免疫缺陷病 （severe combined immunodeficiency disease,SCID）
SCID是T、B细胞发育异常所致的疾病，
包括 X-连锁隐性遗传和常染色体隐性遗传两种类型。
1．X-连锁重症联合免疫缺陷病（X-linked SCID，XSCID）： 约占SCID的50%，为X-连锁隐性遗传病。 发病机制 IL-2受体γ链基因突变 IL-2受体γ链是多种细胞因子受体（IL-2R、 IL-4R、 IL-7R、
免疫功能缺陷
无成熟B细胞，各类Ig缺乏 不能形成分泌IgA的浆细胞， IgA含量极低或缺乏 IgM含量升高，无Ig类别转换，其他各类的 Ig水平低下 T、B细胞发育和功能障碍 T细胞识别和信号传导功能出现障碍
重症联合免疫缺陷 1．性联重症联合免疫缺陷病
2．腺苷脱氨酶缺陷
3．嘌呤核苷磷酸化酶缺陷 4．MHCⅠ类分子缺陷 5．MHCⅡ类分子缺陷
IL- 9R、 IL-15R、 IL-21R）共有的亚单位，参与细胞因子的信号转
导并调控T细胞、B细胞和NK细胞的分化发育和成熟。 IL-7R或 IL-15Rγ链信号转导障碍分别导致T细胞和NK细胞
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早期发育障碍；
IL-2R和IL-4R信号转导障碍，导致B细胞功能缺陷。 临床特征 患儿胸腺上皮细胞发育异常，外周血T细胞和NK细胞数量减少； B细胞数量正常但缺乏功能，血清Ig水平低下。
BCG等减毒活疫苗后可导致全身感染甚至死亡。 3、胚胎胸腺移植对治疗该病具有较好疗效。
2．T细胞信号转导缺失： 发病机制 T细胞膜分子或细胞内信号转导分子缺陷，使T细胞识别和 信号转导功能障碍，导致患者产生多种细胞免疫缺陷。 常见类型
① TCR表达异常或缺失，可影响T细胞的识别功能；
② CD3分子γ、ε或δ链变异或缺失，可使胞内信号转导受 阻，影响T细胞活化； ③ ZAP-70基因突变可阻断TCR-CD3复合受体分子胞内的信号 转导，并影响CD8+T细胞的正常发育； ④ NF-AT基因缺陷，影响细胞正常转录功能，导致IL-2、 IFN-γ合成减少或IL-2R表达降低。
吞噬细胞
补体
（二）共济失调毛细血管扩张综合征 （ataxia telangiectasia syndrome,ATS）
为常染色体隐性遗传疾病 发病机制 可能是由于DNA修复缺陷所致。 患者淋巴细胞内TCR基因和Ig重链基因断裂， 同时伴有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3 kinase）基因异常。 临床表现
二、原发性T细胞缺陷病
1．DiGeorge综合征：又称先天性胸腺发育不全
发病机制：
是妊娠早期胎儿第Ⅲ、Ⅳ咽囊发育障碍，导致胸腺、甲状旁腺、 主动脉弓和面部器官发育不全所致的疾病。 临床特征： 1、患者T细胞数目减少，细胞免疫应答能力下降，B细胞数目 正常，但对TD抗原的体液免疫应答能力下降。
2、患儿易被胞内寄生菌、病毒和真菌感染，接种牛痘、麻疹、
① 进行性小脑共济失调， 眼结膜和皮肤毛细血管扩张， 反复发生呼吸道感染； ② T细胞数目和功能下降， 迟发型超敏反应减弱， 肿瘤发生率增高； 吞噬细胞 ③ 血清IgA、IgG2和IgG4减少或缺乏， 体液免疫应答能力下降。 补体
（三）伴湿疹血小板减少免疫缺陷病 又称Wiskott-Aldrich综合征
细胞内活化信号的转导丧失
B细胞发育停滞于前B细胞阶段
成熟B细胞数目减少或缺失
2．选择性IgA缺陷： 是最常见的体液免疫缺陷病。 发病机制： 为常染色体显性或隐性遗传，患者B细胞发育受阻， 不能分化为分泌IgA的浆细胞。 临床主要特征：
① 血清IgA＜50mg/L，分泌型IgA含量极低，
IgG、IgM水平正常或略高； ② 多数患者无明显临床症状，或仅表现为呼吸道和消化道的轻 微感染，少数病人可反复出现严重感染； ③ 患者常伴有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性活动性 肝炎等自身免疫病和Ⅲ型超敏反应性疾病。
补体
原发性B细胞、T细胞和联合免疫缺陷病
病名
B细胞缺陷 1．性联无丙种球蛋白血症 2．选择性IgA缺陷 3．性联高IgM综合征 T细胞缺陷 1．DiGeorge综合征 2．T细胞信号转导缺陷
发病机制
Btk基因突变，导致Btk缺陷 尚未确定 CD40L基因突变， 导致CD40L缺陷 胸腺发育不全 TCR表达异常或CD3γ、ε、 δ链缺失，NF-AT基因突变， ZAP-70基因突变 IL-2Rγ链基因突变
补体
（2）嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleotide phosphorylase,PNP）缺陷：
为常染色体隐性遗传疾病，约占总SCID的4%，由PNP基因突变或缺失所致。 发病机制 患者可因缺失PNP而使脱氧鸟苷转化为鸟嘌呤、肌苷转化为次黄 嘌呤的通路受阻，结果导致脱氧鸟苷和dGTP等代谢产物大量累
三、联合免疫缺陷病
联合免疫缺陷病（combined immunodeficiency disease,CID） 是一类因T细胞和B细胞数量或功能缺陷导致的细胞和体液免疫功
能的联合缺陷。
CID包括多种病因各异的疾病，其主要临床特征是： 1、患者多为婴幼儿； 2、常因反复发生细菌、病毒和真菌感染，且难以控制；
根据主要累及的免疫细胞或成分的不同，分五类
体液免疫缺陷性疾病（B细胞缺陷） 细胞免疫缺陷性疾病（T细胞缺陷）
联合免疫缺陷性疾病（T细胞和B细胞缺陷）
吞噬细胞缺陷性疾病 补体系统缺陷免疫缺陷性疾病
三、IDD的共同特点
① 患者对各种病原体感染的易感性增加，临床表现为反复的、持续的、 严重的感染且难以控制，是患者死亡的主要原因。 ② 感染的性质和严重程度主要取决于免疫缺陷的类型， 如体液免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷导致的感染主要由化脓性 细菌引起，临床表现为气管炎、肺炎、中耳炎和化脓性脑膜炎等； 细胞免疫缺陷导致的感染主要由病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫引起。 ③患者尤其是T细胞免疫缺陷的患者，其恶性肿瘤（白血病和淋巴系统肿
ADA基因突变或缺失
PNP基因突变或缺失 TAP基因突变 CⅡTA基因缺陷 RFX5基因突变 共济失调毛细血管扩张综合征 DNA修复缺陷 PI3激酶基因异常 Wiskott-Aldrich Was蛋白基因缺陷
3．性联高IgM综合征 （X-linked hyperimmunoglobulin M syndrome,XHM）： 又称伴有高IgM综合征的X-连锁低丙种球蛋白血症 （X-linked hyperimmunoglobulin with hyper IgM syndrome）
发病机制： X染色体（Xq26）上CD40L基因突变， 使活化T细胞不能表达CD40L（CD154）， 从而影响T细胞与B细胞间的相互作用， 导致B细胞不能发生Ig类别转换， 造成患者IgG、IgA、IgE抗体水平低下或缺失。 临床主要特征： 1、X-连锁隐性遗传，多见于男性。 2、患者血清IgM含量正常或增高， 而IgG、IgA、IgE水平明显降低或缺乏， 3、B细胞总数正常。 4、患者反复发生感染， 5、血清中产生大量抗中性粒细胞、血小板和其他血液成分的IgM类 自身抗体。
② RFX5(promoter X-box regulatory factor5)基因突变，不能产
生与MHCⅡ类基因启动子结合的蛋白。患者胸腺基质细胞 和其他抗原提呈细胞表面MHCⅡ类分子表达障碍，可影响 CD4﹢T细胞增殖分化和成熟。 临床特征 患者对TD抗原的细胞和体液免疫应答能力显著下降， 对各类病原体的易感性显著增高。
第十五章 免疫缺陷病
Immunodeficiency disease
第一节
一、概念
概述
免疫缺陷病（immunodeficiency disease,IDD）
是免疫系统先天发育不全或后天因素所致免疫功
能低下或不全所引起的以反复感染为其主要临床特征 的疾病。
二、分类
免疫缺陷病按其发病原因，分两大类 原发性（先天性）免疫缺陷病 （primary immunodeficiency disease,PIDD） 继发性（获得性）免疫缺陷病 （secondary immunodeficiency disease,SIDD）
发病机制：
X染色体上Bruton酪氨酸激酶基因缺陷 前B细胞 成熟B细胞
该病是由于位于X染色体（Xq22）上的 B细胞酪氨酸激酶（B cell tyrosine kinase,Btk）又称Bruton酪 氨酸激酶（Bruton‘s tyrosine kinase,Btk）基因突变或缺失
Bruton酪氨酸激酶合成障碍