药物代谢性相互作用(国际研讨会心得
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抗心律失常 药 β阻滞剂 阻滞剂 普罗帕酮~75% 美西律~50% 司巴丁 阿马义林 安博律定 美托洛尔(70~80%) 吲哚洛尔 噻吗洛尔(>50%) 波吲洛尔 普奈洛尔(20~40%) 阿普洛尔 异喹胍 吲哚拉明 乌拉地尔 尼麦角林 羟考酮(10%) 曲马多 双氢可待因(~40%) 氟卡尼~60% 恩尼卡~90% 卡维地洛 布非洛尔 胍生 可待因(10%)
美国死亡原因的第6位
JAMA279：1200-1205，1998
1. 心脏病 2. 3. 4. 5. 6.
743，460 癌症 529，904 中风 150，108 肺病 101，077 事故 90，523 药物不良反应致死 106，000 医院因不良反应浪费15~40亿美元 医院因不良反应浪费 亿美元
白种人 ----28.5 1.1 19.5 4.1 2.0 --------------
黑种人 --------2.4 8.5 5.5 -------------------
1.0
0.9
1.0
-----
四、P450与药物代谢
很复杂，已明确的可归纳如表2： 表2-1 主要被CYP1A2代谢的药物（底物） 咖啡因~90% 茶碱>70% 氯米帕明 丙咪嗪 氟夫沙明
药物代谢性相互作用
国际研讨会心得
前言
现代医学和药学的发展，大大促进了患 者的多药并用。 老年人，每天同时服用4~5种药的情况极 4~5 为普遍。 药物相互作用(DDI/drug-drug interaction)所 致的ADR因此而日趋严重。 处方医师、药师和患者必须认真考虑这 一重要而现实的问题。
唑吡坦半酒石酸盐
黄嘌呤类 抗抑郁药
抗精神病药 抗心律失常药 肌松药
胆碱脂酶抑制剂
氯氮平 普罗帕酮 美西律 氯唑沙宗 他克林 乙醇 昂丹司琼 华法令 罗哌卡因
其它
抗炎镇痛剂 非那西丁 奈普生
对乙酰氨基酚
表2-2 主要被CYP2C9代谢的药物（底物）
抗炎镇痛药 双氯芬酸 替罗昔康 布洛芬 奈普生 15% 吡罗昔康~60% 甲芬那酸 氟比洛芬40~60% 吲哚美辛>50% 苯妥英 70% 卡马西平(微量） ( 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列本脲 格列美脲 华法令 氯沙坦，托拉塞米，他莫昔芬， 屈大麻酚，阿米替林
22-氨-23,24联去甲5-胆烯-3β醇
表3 P450酶的诱导剂和抑制剂
一、血的代价
孙忠实教授资料
致死性DDI时有报告，如三唑仑与阿米替林， 氟西汀与氯氮平，喷司他丁与环磷酰胺等。 美国，从1966~1996年的30年共39个前瞻性研 究表明，住院者ADR发生率，严重的6.7%，致 ADR 6.7% 死的0.32%，仅1994年因此死亡106000例。占 住院患者死因4~6位。 在1980~1998年的近20年里，FDA将其批准的 13种新药从市场撤出。有5种新药在1997年11 月~1998年12月一年中撤出。
P450酶的诱导与抑制
P450受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、 钦酒等多种因素影响，尤其药物能显著影响酶的活性 药物能显著影响酶的活性。 药物能显著影响酶的活性 药酶诱导剂—诱导药酶活性增强（酶促作用），使其 它药物和本身代谢加速，导致药效减弱的药物。 药酶抑制剂—抑制或减弱药酶活性，减慢其它药物代 谢，导致药效增强的药物。 酶抑作用所致代谢性DDI的临床意义远大于酶促作用， 酶抑作用 占全部DDI的70%；酶促作用占23%；其它7%。 占全部 的 大多数严重DDI，给患者招致人身危害的死亡，使一些 新药迅速退出市场。 DDI中，促使其它药物代谢改变的药物称促变药，而被 改变的药物称受变药。
抗肿瘤药 激素类
长春碱 紫杉醇 孕二烯酮 米非司酮 泼尼松龙
表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）
抗病毒药 其它 茚地那韦（主要） 利托那韦（主要） 沙奎那韦（主要） 齐多夫定（主要） 氯胍 秋水仙碱 葡萄柚汁 西地那非 格列本脲 Ｒ华法令 齐留通 昂丹司琼 西沙比利 非那雄胺 对乙酰氨基酚(弱) 氟他胺 硫喷妥钠 沙托司琼 氯沙坦 奎宁 罗哌卡因 奥美拉唑 氨苯砜 右美沙芬 乙基吗啡
CYP2D6等位基因多态性的种族差异
等位基因 CYP2D6*1 CYP2D6*2 CYP2D6*3 CYP2D6*4 CYP2D6*5 CYP2D6*10 CYP2D6*14 CYP2D6*18 CYP2D6*21
CYP2D6*1x2和CYP2D6*2x2
日本人 中国人 43.0 ----12.3 12.5 0 0.2 4.5 38.1 0.7 0.2 0.8 0 0.8 5.7 50.7 -------------
抗癫痫药 降血糖药 抗凝药 其它
表2-3 主要被CYP2C19代谢的药物（底物）
抗惊厥药 美芬妥英 乙苯妥英 苯巴比妥 甲苯比妥 奥美拉唑>80% 阿米替林 丙米嗪 氯胍 普奈洛尔 硫利哒嗪 苯妥英 地西泮 海索比妥 兰索拉唑 氯米帕明 西酞普兰 卡立普多 华法令
抗溃疡药 抗抑郁药 抗疟药 其它
表2-4 主要被CYP2D6代谢的药物（底物）
一、血的代价
横井毅教授资料
药物因DDI（药-药相互作用）撤出市场
起止时间 1985~1997 1997~1998 1997~1998 1997~1999 1998~1999 1997~2001 药物 病种 不良反应 QTC QTC 肝功衰 QTC QTC 横纹肌溶解 特非那丁 抗过敏 米非地尔 高血压 溴芬酸 抗炎镇痛 格帕沙星 抗菌 息斯敏 抗过敏 西伐他汀 调血脂
P450据其氨基酸序列的统一命名
此法能反应其种族间基因超家族内的进化关系。 氨基酸同源性大于40%的视为同一家族 （family)，以CYP(Cytochrome P450之缩写） 后标一数字，如CYP2。 氨基酸同源性大于55%者为同一亚族 (subfamily)，在家族后加一大写字母，如 CYP2D。 每一亚族中的单个P450酶，则在后面再加一数 字，如CYP2D6。 主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族，见表1。
抗高血压药 镇痛药
表2-4 主要被CYP2D6代谢的药物（底物）
抗精神病 利培酮(>80%) 药 氯氮平 氯丙嗪 抗抑郁药 氯米帕明(85~90%) 丙咪嗪 唑吡坦 硫利哒(>75%) 三氟呱多 氟呱啶醇 奋乃静(60~70%) 氟奋乃静
wenku.baidu.com其它
帕罗西汀(>80%) 托莫西汀 曲唑酮 文法拉辛(55~60%) 右美沙芬、乙基吗啡、吲哚普利(弱)、异丙嗪 他克林(弱)、呱克西林、苯乙双胍、昂丹司琼 氯雷他定(弱)、右芬氟拉明(~50%)
三、P450酶及其分类
P450广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠 道及胎盘等组织器官，其氧化还原反应发生在 许多部位，主要在肝脏。 P450组成：血红素蛋白（即P450），黄素蛋白 P450 P450 （NAPH-细胞色素C还原酶），磷脂（磷脂酰 胆碱）。 P450酶系复杂组成由基因多样性控制，称P450 基因超家族，至少有12个亚族。这种遗传多态 这种遗传多态 性是引起种族间对同一底物代谢力不同的原因。 性是引起种族间对同一底物代谢力不同的原因
表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）
镇痛剂 阿芬太尼 芬太尼 可待因 羟考酮 曲马多 可卡因5~10% 双氢可待因 对乙酰氨基酚 美散痛 抗生素 抗真菌药 催眠药 抗组织胺药
红霉素 克拉霉素 醋竹桃霉素 利福平 阿奇霉素（30~35%） 酮康唑（>80%) 依曲康唑(>80%) 咪达唑仑 地西泮 吡唑坦 三唑仑（>90%) 阿司咪唑 特非那定 氯雷他定 依巴司汀 氮卓司汀
一、血的代价
孙忠实教授资料
上述13种药审评同样非常严格，最长审评时间75个月。 Ⅱ期临床观察病例最少340例（芬氟拉明），最多 5000例（特非那定）。 上市后应用人数最少60万（美贝拉地尔），最多750万 （特非那定）。 上市后寿命最短的4个月(替马沙星等)，最长的290个 月(芬氟拉明)，其它：特非那定为152个月，右芬氟拉 明16个月，美贝拉地尔和溴芬酸为11个月。 撤出因未预料的严重ADR，如2个减肥药可致心瓣膜缺 损。另一更重要原因 另一更重要原因是与其它药物合用，发生了严重 另一更重要原因 的不良代谢性DDI，如特非那定和美贝拉地尔。 一些药物单用是好药，合用因代谢性DDI却产生致命 一些药物单用是好药，合用因代谢性 却产生致命 的ADR。 。
P450的遗传多态性(Genetic polymorphism),使药物代 谢存在种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 一般分为两种表型：慢代谢型(poor metabolizer)和快 代谢型EM(extensive metabolizer)。 表型分型可用药酶的特定底物作为探针或工具药，如 异喹胍、右美沙芬等，判定人的PM和EM。也可用DNA 作等位基因进行基因分型。 PM可使药物在体内蓄积而致 可使药物在体内蓄积而致ADR增高 增高。例：日本人 可使药物在体内蓄积而致 增高 约20%为CYP2C19的PM者，白种人仅为3%，奥美拉 唑由CYP2C19代谢，已知PM与EM者药峰浓度差7倍,日 本人不良反应较多。2D6PM者，日本人0.7%,白人7%。
表1 人体P450家族及亚族
家族 亚族
1A 2A 2B
分子种类
1A1 1A2 2A1 2B1 2B6 2C8 2C9
CYP1
CYP2
2C 2D 2E 3A
2C18 2C19 2D6 2E1 3A4 3A5 3A7
CYP3
CYP4
4B
4B1
单个P450在药物代谢中的份量
在药物代谢中，最重要的是CYP3A4， 约占全部药物的50% CYP2D6约占30% CYP2C9约占10% CYP1A2约占4% CYP2A6约占2% CYP2C19约占2%
表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）
钙拮抗剂 非洛地平 氨氯地平 维拉帕米 环孢霉素 胺碘酮 奎尼丁 阿米替林 奈法唑酮 西酞普兰 氟哌啶醇 硝苯地平 尼卡地平 地尔硫卓 他克莫司 丙吡胺 普罗帕酮 丙咪嗪 舍曲林 环苯扎林 匹莫齐特 尼群地平 伊拉地平 美贝拉地尔 利多卡因 氯米帕明 曲唑酮 氯氮平
免疫抑制 抗心失常药 抗抑郁药
抗精神病药
表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）
抗惊厥药 调血脂药 卡马西平 三甲双酮 非尔氨酯 西立伐他汀 乙琥胺（~40%） 辛伐他汀 洛伐他汀 氟伐他汀 环磷酰胺 他莫昔芬 睾酮 雄酮 雌二醇 甲泼尼龙 异环磷酰胺 长春新碱 可的松 地塞米松 黄体酮
（普伐他汀、苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐不被CYP3A4代谢）
不良反应
医院承认有5%的发生率 10%的住院病人经历过 每年有700，000人受伤害/甚至死亡 占医院病人死因的4~6位 51%的药物会造成严重ADRs没被发现直 到上市
二、问题的提出
血的代价提醒我们要重视药物不良反应。 不良反应的产生除本身原因外，另一重要因素就是DDI （药-药相互作用）。 DDI一般分为药动学和药效学两大类。 药动学相互作用发生在吸收、分布、代谢和排泄四阶 段，其中代谢性相互作用 代谢性相互作用发生率最高，占40%，临床 代谢性相互作用 占 ， 意义更大。 意义更大 药物代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多种酶系， 最重要的是细胞色素 细胞色素P450混合功能氧化酶 混合功能氧化酶。 细胞色素 混合功能氧化酶 要了解代谢性DDI，必须先了解P450。
表3 P450酶的诱导剂和抑制剂
分类 CYP1A1 CYP1A2 诱导剂 抑制剂 β萘黄酮 α萘黄酮 3—甲基胆蒽 多环芳烃 奥美拉唑 吸烟 巴比妥 地塞米松 苯巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 α萘黄酮 氟夫沙明 喹诺酮类
CYP2A6 CYP2B1 CYP2B4 CYP2C5
司可巴比妥 1（N苄氨基）苯并三唑
去甲替林(>50%) 阿米替林 曲米帕明 去甲丙咪嗪 阿米夫胺 氟西汀(~60%) 马普西林(~60%) 氟伏沙明
表2-5 主要被CYP2E1代谢的药物（底物）
全身麻醉药 恩氟烷(<5%) 异氟烷(<5%) 乙醇 肌松剂 黄嘌呤类 抗惊厥药 其它 氯唑沙宗 咖啡因 三甲双酮 对乙酰氨基酚 氨苯砜 茶碱 氟烷(<5%) 七氟烷(<5%)
美国死亡原因的第6位
JAMA279：1200-1205，1998
1. 心脏病 2. 3. 4. 5. 6.
743，460 癌症 529，904 中风 150，108 肺病 101，077 事故 90，523 药物不良反应致死 106，000 医院因不良反应浪费15~40亿美元 医院因不良反应浪费 亿美元
白种人 ----28.5 1.1 19.5 4.1 2.0 --------------
黑种人 --------2.4 8.5 5.5 -------------------
1.0
0.9
1.0
-----
四、P450与药物代谢
很复杂，已明确的可归纳如表2： 表2-1 主要被CYP1A2代谢的药物（底物） 咖啡因~90% 茶碱>70% 氯米帕明 丙咪嗪 氟夫沙明
药物代谢性相互作用
国际研讨会心得
前言
现代医学和药学的发展，大大促进了患 者的多药并用。 老年人，每天同时服用4~5种药的情况极 4~5 为普遍。 药物相互作用(DDI/drug-drug interaction)所 致的ADR因此而日趋严重。 处方医师、药师和患者必须认真考虑这 一重要而现实的问题。
唑吡坦半酒石酸盐
黄嘌呤类 抗抑郁药
抗精神病药 抗心律失常药 肌松药
胆碱脂酶抑制剂
氯氮平 普罗帕酮 美西律 氯唑沙宗 他克林 乙醇 昂丹司琼 华法令 罗哌卡因
其它
抗炎镇痛剂 非那西丁 奈普生
对乙酰氨基酚
表2-2 主要被CYP2C9代谢的药物（底物）
抗炎镇痛药 双氯芬酸 替罗昔康 布洛芬 奈普生 15% 吡罗昔康~60% 甲芬那酸 氟比洛芬40~60% 吲哚美辛>50% 苯妥英 70% 卡马西平(微量） ( 甲苯磺丁脲 格列吡嗪 格列本脲 格列美脲 华法令 氯沙坦，托拉塞米，他莫昔芬， 屈大麻酚，阿米替林
22-氨-23,24联去甲5-胆烯-3β醇
表3 P450酶的诱导剂和抑制剂
一、血的代价
孙忠实教授资料
致死性DDI时有报告，如三唑仑与阿米替林， 氟西汀与氯氮平，喷司他丁与环磷酰胺等。 美国，从1966~1996年的30年共39个前瞻性研 究表明，住院者ADR发生率，严重的6.7%，致 ADR 6.7% 死的0.32%，仅1994年因此死亡106000例。占 住院患者死因4~6位。 在1980~1998年的近20年里，FDA将其批准的 13种新药从市场撤出。有5种新药在1997年11 月~1998年12月一年中撤出。
P450酶的诱导与抑制
P450受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、 钦酒等多种因素影响，尤其药物能显著影响酶的活性 药物能显著影响酶的活性。 药物能显著影响酶的活性 药酶诱导剂—诱导药酶活性增强（酶促作用），使其 它药物和本身代谢加速，导致药效减弱的药物。 药酶抑制剂—抑制或减弱药酶活性，减慢其它药物代 谢，导致药效增强的药物。 酶抑作用所致代谢性DDI的临床意义远大于酶促作用， 酶抑作用 占全部DDI的70%；酶促作用占23%；其它7%。 占全部 的 大多数严重DDI，给患者招致人身危害的死亡，使一些 新药迅速退出市场。 DDI中，促使其它药物代谢改变的药物称促变药，而被 改变的药物称受变药。
抗肿瘤药 激素类
长春碱 紫杉醇 孕二烯酮 米非司酮 泼尼松龙
表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）
抗病毒药 其它 茚地那韦（主要） 利托那韦（主要） 沙奎那韦（主要） 齐多夫定（主要） 氯胍 秋水仙碱 葡萄柚汁 西地那非 格列本脲 Ｒ华法令 齐留通 昂丹司琼 西沙比利 非那雄胺 对乙酰氨基酚(弱) 氟他胺 硫喷妥钠 沙托司琼 氯沙坦 奎宁 罗哌卡因 奥美拉唑 氨苯砜 右美沙芬 乙基吗啡
CYP2D6等位基因多态性的种族差异
等位基因 CYP2D6*1 CYP2D6*2 CYP2D6*3 CYP2D6*4 CYP2D6*5 CYP2D6*10 CYP2D6*14 CYP2D6*18 CYP2D6*21
CYP2D6*1x2和CYP2D6*2x2
日本人 中国人 43.0 ----12.3 12.5 0 0.2 4.5 38.1 0.7 0.2 0.8 0 0.8 5.7 50.7 -------------
抗癫痫药 降血糖药 抗凝药 其它
表2-3 主要被CYP2C19代谢的药物（底物）
抗惊厥药 美芬妥英 乙苯妥英 苯巴比妥 甲苯比妥 奥美拉唑>80% 阿米替林 丙米嗪 氯胍 普奈洛尔 硫利哒嗪 苯妥英 地西泮 海索比妥 兰索拉唑 氯米帕明 西酞普兰 卡立普多 华法令
抗溃疡药 抗抑郁药 抗疟药 其它
表2-4 主要被CYP2D6代谢的药物（底物）
一、血的代价
横井毅教授资料
药物因DDI（药-药相互作用）撤出市场
起止时间 1985~1997 1997~1998 1997~1998 1997~1999 1998~1999 1997~2001 药物 病种 不良反应 QTC QTC 肝功衰 QTC QTC 横纹肌溶解 特非那丁 抗过敏 米非地尔 高血压 溴芬酸 抗炎镇痛 格帕沙星 抗菌 息斯敏 抗过敏 西伐他汀 调血脂
P450据其氨基酸序列的统一命名
此法能反应其种族间基因超家族内的进化关系。 氨基酸同源性大于40%的视为同一家族 （family)，以CYP(Cytochrome P450之缩写） 后标一数字，如CYP2。 氨基酸同源性大于55%者为同一亚族 (subfamily)，在家族后加一大写字母，如 CYP2D。 每一亚族中的单个P450酶，则在后面再加一数 字，如CYP2D6。 主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族，见表1。
抗高血压药 镇痛药
表2-4 主要被CYP2D6代谢的药物（底物）
抗精神病 利培酮(>80%) 药 氯氮平 氯丙嗪 抗抑郁药 氯米帕明(85~90%) 丙咪嗪 唑吡坦 硫利哒(>75%) 三氟呱多 氟呱啶醇 奋乃静(60~70%) 氟奋乃静
wenku.baidu.com其它
帕罗西汀(>80%) 托莫西汀 曲唑酮 文法拉辛(55~60%) 右美沙芬、乙基吗啡、吲哚普利(弱)、异丙嗪 他克林(弱)、呱克西林、苯乙双胍、昂丹司琼 氯雷他定(弱)、右芬氟拉明(~50%)
三、P450酶及其分类
P450广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠 道及胎盘等组织器官，其氧化还原反应发生在 许多部位，主要在肝脏。 P450组成：血红素蛋白（即P450），黄素蛋白 P450 P450 （NAPH-细胞色素C还原酶），磷脂（磷脂酰 胆碱）。 P450酶系复杂组成由基因多样性控制，称P450 基因超家族，至少有12个亚族。这种遗传多态 这种遗传多态 性是引起种族间对同一底物代谢力不同的原因。 性是引起种族间对同一底物代谢力不同的原因
表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）
镇痛剂 阿芬太尼 芬太尼 可待因 羟考酮 曲马多 可卡因5~10% 双氢可待因 对乙酰氨基酚 美散痛 抗生素 抗真菌药 催眠药 抗组织胺药
红霉素 克拉霉素 醋竹桃霉素 利福平 阿奇霉素（30~35%） 酮康唑（>80%) 依曲康唑(>80%) 咪达唑仑 地西泮 吡唑坦 三唑仑（>90%) 阿司咪唑 特非那定 氯雷他定 依巴司汀 氮卓司汀
一、血的代价
孙忠实教授资料
上述13种药审评同样非常严格，最长审评时间75个月。 Ⅱ期临床观察病例最少340例（芬氟拉明），最多 5000例（特非那定）。 上市后应用人数最少60万（美贝拉地尔），最多750万 （特非那定）。 上市后寿命最短的4个月(替马沙星等)，最长的290个 月(芬氟拉明)，其它：特非那定为152个月，右芬氟拉 明16个月，美贝拉地尔和溴芬酸为11个月。 撤出因未预料的严重ADR，如2个减肥药可致心瓣膜缺 损。另一更重要原因 另一更重要原因是与其它药物合用，发生了严重 另一更重要原因 的不良代谢性DDI，如特非那定和美贝拉地尔。 一些药物单用是好药，合用因代谢性DDI却产生致命 一些药物单用是好药，合用因代谢性 却产生致命 的ADR。 。
P450的遗传多态性(Genetic polymorphism),使药物代 谢存在种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 一般分为两种表型：慢代谢型(poor metabolizer)和快 代谢型EM(extensive metabolizer)。 表型分型可用药酶的特定底物作为探针或工具药，如 异喹胍、右美沙芬等，判定人的PM和EM。也可用DNA 作等位基因进行基因分型。 PM可使药物在体内蓄积而致 可使药物在体内蓄积而致ADR增高 增高。例：日本人 可使药物在体内蓄积而致 增高 约20%为CYP2C19的PM者，白种人仅为3%，奥美拉 唑由CYP2C19代谢，已知PM与EM者药峰浓度差7倍,日 本人不良反应较多。2D6PM者，日本人0.7%,白人7%。
表1 人体P450家族及亚族
家族 亚族
1A 2A 2B
分子种类
1A1 1A2 2A1 2B1 2B6 2C8 2C9
CYP1
CYP2
2C 2D 2E 3A
2C18 2C19 2D6 2E1 3A4 3A5 3A7
CYP3
CYP4
4B
4B1
单个P450在药物代谢中的份量
在药物代谢中，最重要的是CYP3A4， 约占全部药物的50% CYP2D6约占30% CYP2C9约占10% CYP1A2约占4% CYP2A6约占2% CYP2C19约占2%
表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）
钙拮抗剂 非洛地平 氨氯地平 维拉帕米 环孢霉素 胺碘酮 奎尼丁 阿米替林 奈法唑酮 西酞普兰 氟哌啶醇 硝苯地平 尼卡地平 地尔硫卓 他克莫司 丙吡胺 普罗帕酮 丙咪嗪 舍曲林 环苯扎林 匹莫齐特 尼群地平 伊拉地平 美贝拉地尔 利多卡因 氯米帕明 曲唑酮 氯氮平
免疫抑制 抗心失常药 抗抑郁药
抗精神病药
表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）
抗惊厥药 调血脂药 卡马西平 三甲双酮 非尔氨酯 西立伐他汀 乙琥胺（~40%） 辛伐他汀 洛伐他汀 氟伐他汀 环磷酰胺 他莫昔芬 睾酮 雄酮 雌二醇 甲泼尼龙 异环磷酰胺 长春新碱 可的松 地塞米松 黄体酮
（普伐他汀、苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐不被CYP3A4代谢）
不良反应
医院承认有5%的发生率 10%的住院病人经历过 每年有700，000人受伤害/甚至死亡 占医院病人死因的4~6位 51%的药物会造成严重ADRs没被发现直 到上市
二、问题的提出
血的代价提醒我们要重视药物不良反应。 不良反应的产生除本身原因外，另一重要因素就是DDI （药-药相互作用）。 DDI一般分为药动学和药效学两大类。 药动学相互作用发生在吸收、分布、代谢和排泄四阶 段，其中代谢性相互作用 代谢性相互作用发生率最高，占40%，临床 代谢性相互作用 占 ， 意义更大。 意义更大 药物代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多种酶系， 最重要的是细胞色素 细胞色素P450混合功能氧化酶 混合功能氧化酶。 细胞色素 混合功能氧化酶 要了解代谢性DDI，必须先了解P450。
表3 P450酶的诱导剂和抑制剂
分类 CYP1A1 CYP1A2 诱导剂 抑制剂 β萘黄酮 α萘黄酮 3—甲基胆蒽 多环芳烃 奥美拉唑 吸烟 巴比妥 地塞米松 苯巴比妥 苯巴比妥 苯巴比妥 α萘黄酮 氟夫沙明 喹诺酮类
CYP2A6 CYP2B1 CYP2B4 CYP2C5
司可巴比妥 1（N苄氨基）苯并三唑
去甲替林(>50%) 阿米替林 曲米帕明 去甲丙咪嗪 阿米夫胺 氟西汀(~60%) 马普西林(~60%) 氟伏沙明
表2-5 主要被CYP2E1代谢的药物（底物）
全身麻醉药 恩氟烷(<5%) 异氟烷(<5%) 乙醇 肌松剂 黄嘌呤类 抗惊厥药 其它 氯唑沙宗 咖啡因 三甲双酮 对乙酰氨基酚 氨苯砜 茶碱 氟烷(<5%) 七氟烷(<5%)