004-郑爱萍--仿制药一致性评价的物质基础及案例分析

仿制药一致性评价的物质基础
物理性状
2015年6月FDA指导原则《Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules》
适用范围：片剂、胶囊
物理性状上的差异（大小、形状、刻痕、颜色、片重、包衣等）可能影响病 人的依从性和治疗方法的可接受性，甚至可能引起医疗失误。
内容 国际多中心药物临床试验指南 普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则 生物类似物研发与评价技术指导原则 药物临床试验机构资格认定复核检查工作方案 抗菌药物研发立题技术指导原则 抗菌药物临床试验技术指导原则 生物制品稳定性研究技术指导原则 《计算机系统》和《确认与验证》附录 药品、医疗器械产品注册收费标准 医疗器械产品注册收费实施细则 《中国药典》2015年版 关于停止生产销售使用酮康唑口服制剂的公告 乙型肝炎病毒基因分型检测试剂技术审查指导原则 关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（117号公告） 化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则 关于加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告• GMPBiblioteka 1963年1966年
• 药效学评价
• 橙皮书
1980年
1984年
• HatchWaxman法 案
• 仿制药实施 法
1992年
2003年
• 新法规
日本仿制药一致性评价
日本70年代开展第一次药效评价，50%药品需要通过剂 型变更才能通过。
80年代，在深刻理解生物等效性的基础上又开展了BE评 价，10%通过率，80%药品需要变更才能达到与原研药 品疗效一致。

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质量源于设计（QbD）
产品概况 关键质量属性
风险评估 设计空间 控制策略 持续改进
FDA ：质量源于设计（Quality by Design, QbD）是科学的、基于风险的全面主动的 药物研发方法。药品从研发开始就要考虑 最终产品的质量，在处方设计、工艺路线 确定、工艺参数选择、物料控制等各个方 面都要进行深入的研究，积累翔实的数据 ，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品 处方和生产工艺。
更容易粘附在食道。对于相同重量的椭圆形片和圆片，椭圆形片容易 吞服，通过食道的时间也较短。 仿制药具有与原研药相似的形状或具有易于服用的形状。评估和比较 横截面积可以量化表征形状变化。当体积相同时，横截面积越大越难 吞服。 包衣 包衣能改善片剂的外观，掩盖片剂的不良口味和气味，从而提高病人 的依从性。 重量 重量影响它在食道的通过时间。对于相同形状的药品来说，重量大的 片剂和胶囊剂的通过时间快于重量小的。
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仿制药一致性评价关键技术研讨会
仿制药一致性评价的物质基础及案例分析
郑爱萍 哈尔滨 2016年2月27日
仿制药一致性评价的物质基础及案例分析
国外及国内仿制药一致性评价历程 仿制药一致性评价的困境 仿制药内在品质一致性的物质基础 典型案例分析
仿制药一致性评价吹响我国制剂创新的号角
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2015年11月18日《关于开展仿制药质量和疗效一致性评 价的意见（征求意见稿）》意见的公告(第231号)
1 • 开展仿制药质量和疗效一致性评价的必要性 2 • 明确评价对象和时限 3 • 确定参比制剂遴选原则 4 • 合理选用研究方法 5 • 落实企业药品一致性评价的主体责任 6 • 加强对一致性评价工作的管理 7 • 鼓励企业开展一致性评价工作 8 • 加强组织指导
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2015年12月1日正式实施 《关于化学药生物等效性试验实行备案管理》
不适用范围 • 1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药
品类易制毒化学品； • 2.细胞毒类药品； • 3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品； • 4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE
8% 2% 10%
18% 12%
口服缓控释
聚合物释药系统
吸入制剂
50%
透皮制剂
黏膜制剂
其他
2013年释药系统分类
美国
56%
欧洲各国
29%
日本
9%
其他国家
6%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%
2013年释药系统销售市场份额
4
全球药品品质控制策略
二次飞跃
落后20年 落后8年
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美国仿制药发展历程
美国1966年实施药效评价项目（Drug Efficacy Study Implementation） 评价时间及评价对象
三年完成24年（1938～1962）内批准的3443个药品有效性评价
评价结果
2225个品种有效（64.62%）、1051个品种无效（30.53%）、167个品 种无结果（4.85%）
不能大于原研药20%、不能超过17mm；且体积不能大于原研药的40%
＞17mm
尺寸和体积不能大于原研药
≤3号胶囊
可以扩大一个尺寸
≥2号胶囊
扩大一个尺寸时需要提供足够的证据来证明其合理性
最大尺寸不能超过22mm，即胶囊剂不能超过00号。
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仿制药一致性评价的物质基础
物理性状
形状 尺寸相同、不同形状的药品吞咽难易程度不一样。扁平片比胶囊形片
0 原料药
制剂
生化药
化药制剂出口市场分布
6.82% 2.88%
8.97% 14.36%
50.28%
16.69%
亚洲 非洲 欧洲 拉丁美洲 北美洲 大洋洲
高能耗 低附加值 环境污染
制剂水平低
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发达国家已进入制剂创新模式
欧
美
DDS成功打造
药
多个重磅炸弹
企
硝苯地平渗透泵控释片 二性霉素脂质体 阿霉素长循环脂质体 紫杉醇白蛋白纳米粒 阿瑞匹坦纳米晶胶囊 亮丙瑞林长效注射微球
• 治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有相同活性成分，并且临 床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。如 果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究 是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关 ，吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能Tem达pl到ate治fro疗m 等效。
大小
大于8mm时，吞咽难度随尺寸的增加而增加。
片剂和胶囊剂的尺寸影响通过食道的时间及难易，尺寸小的片剂通过时间短。 8mm圆片的通过时间明显短于11mm圆片和14mm×8mm椭圆形片。另外，与 8mm圆片相比，大于8mm圆片更容易粘附在食道上。
原研品尺寸
仿制品尺寸
≤8mm
灵活，相似尺寸
≤17mm
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仿制药一致性评价的物质基础
仿制药：具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规 格、适应症、给药途径和用法用量的制剂。
和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同； 和被仿制产品的适应证、剂型、规格、给药途径一致； 生物等效； 质量符合相同的要求； 生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。
2013年国内新药申报分析
2013年CDE受理品种 2427个ANDA品种分析
6409个化药分类
低水平仿制 恶性竞争
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制剂困境：原料药出口大国
重原料、轻制剂，头重脚轻
2012年我国化药类产品出口额为239.3亿美元
250
84.34%
销售额（亿美元）
200
150
100
50
6.26% 8.91%
试验药品； • 5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的
药品。
公布时间 2015.01.30 2015.02.05
2015.02.28 2015.03.19 2015.04.03
2015.04.15 2015.05.26 2015.05.27
2015.06.05 2015.05.26 2015.07.15 2015.07.22 2015.07.28 2015.07.31
2015年12月1日正式实施 《关于化学药生物等效性试验实行备案管理》
二报二批
一报一批
适用范围
• 1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂 型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。
• 2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的 药品。
• 3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗 效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的 仿制药。
关于药物临床试验机构和合同研究组织开展临床试验情况的公告（172 号公告） 结合分枝杆菌复核群核酸检测试剂注册技术审查指导原则
药品上市许可持有人制度试点方案
化学药品注册分类改革工作方案
化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）
关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告（228号公告） 关于药品注册审评审批若干政策的公告
• 生物等效性(Bioequivalence, BE) ：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试 验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义 。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根 据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可 行时， 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较 性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。
药学等效
生物等效
治疗等效
药学等效是基石
物质基础包括：原料药、辅料、组成、T工em艺plat、e fr包om装、外观等。

仿制药一致性评价的物质基础
药学等效
生物等效
治疗等效
• 药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量的相同活性成分 ，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药 学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差 异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。
1998年推行药品品质再评价工程（Drug Efficacy Study Implementation）
采用四条溶出曲线进行评价，提高了仿制药的内在品质，使仿制 药与原研药做到了质量一致。 前提是在注册期间已经通过了严格的BE试验。
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我国的仿制药质量一致性评价策略
从2012年一致性评价方案制定，到2015年国家局征求一致性 评价意见，我国仿制药质量一致性评价的评价方法主要经历 了三个阶段:
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公布时间 2015.09.24 2015.10.15
2015.10.21 2015.11.03 2015.08.19
2015.08.28 2015.09.09
2015.09.21 2015.11.06
2015.11.10 2015.11.11
内容
关于开展药物临床试验机构自查的公告（197号公告） 关于药物临床试验数据自查核查撤回注册申请情况的公告（201号公告， 18个药品撤回） 药物临床试验机构资格认定复核检查公告（202号公告，2家机构取消） 关于发布中药新药临床研究一般原则等4个技术指导原则的通告 关于进一步做好药物临床试验数据自查核查工作有关事宜的公告（166 号公告） 关于药物临床试验数据自查情况的公告（169号公告） 启用新版《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》
公布时间 2015.11.13 2015.11.18 2015.11.23 2015.11.26 2015.11.28 2015.11.30 2015.12.01
内容 关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见 关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号) 关于成立医疗器械分类技术委员会的通知 关于协助执行查封药品批准文号有关问题的复函 关于《医疗器械使用质量监督管理办法》的说明 关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015年第257号）
• 第一阶段：优先考虑体外试验，同时也保留企业开展临床研 究的权力。
• 第二阶段：体外溶出试验为主，鼓励进行体内试验。 • 第三阶段：原则上采用体内生物等效性试验的方法进行评价，
采用溶出方法评价的今后还要进行BE试验评价。
BE试验从保留权利—鼓励—应采用
二报二批
一报一批
制剂困境：仿制药大国，大而不强
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2015年11月18日《关于开展仿制药质量和疗效一致性评 价的意见（征求意见稿）》意见的公告(第231号)
1 • 开展仿制药质量和疗效一致性评价的必要性 2 • 明确评价对象和时限 3 • 确定参比制剂遴选原则 4 • 合理选用研究方法 5 • 落实企业药品一致性评价的主体责任 6 • 加强对一致性评价工作的管理 7 • 鼓励企业开展一致性评价工作 8 • 加强组织指导