药物性肝损伤64655
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精品课件
药物介导的免疫损伤机制
1）药物+特异性蛋白
抗原
2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇 管区
3）激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤
4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤
精品课件
免疫特异质DILI
通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细 胞起作用。
药
物 树突状细胞
的
中
间 代
1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源 性途径）；
2）触发免疫反应（外源性途径） 3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能直
接导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。
•发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤
精品课件
DILI的临床表型
（一）临床生化指标的阈值
符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生 化学诊断标准：
3)谷胱甘肽S转移酶（GST） 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，
同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与 GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率增 加。
精品课件
2相药物代谢酶遗传多态性
3）线粒体酶：
线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧化 物。
谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激 的产生。
精品课件
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
2相药物代谢酶遗传多态性
1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)
苯巴比妥
作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物
NAPQI生成 肝
苯妥英钠
损
伤
抗惊厥药
抑制UGTS活性
精品课件
2相药物代谢酶遗传多态性
2）N-乙酰转移酶2（NAT2) 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。
精品课件
2相药物代谢酶遗传多态性
5）人类白细胞抗原（HLA）
免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关。 特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与阿莫西
林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。 HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。
------Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.
1、ALT水平≥5ULN； 2、ALP水平≥2ULN，特别是伴5’-核苷酸酶 或γ-GT升高，但没有骨病者； 3、ALT水平≥3ULN，同时总胆红素≥2ULN。
精品课件
（二）确定DILI的类型
肝损伤类型由R值确定 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)
MHCⅠ
谢
产
物
MHCⅡ
特异性 细胞的 T细胞
介导
B细胞 抗加合抗体
肝损伤
介 导 抗体/补体 依赖性细胞毒
精品课件
免疫介导的肝损伤特点
1）不可预测性； 2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或
家族集聚现象； 3）与用药剂量和疗程无关； 4）在实验动物模型上常无法复制； 5）具有免疫异常的特征； 6）可有肝外组织器官损害的表现。
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新DILI概念
1）“上游”事件（初始的肝细胞损伤）
环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。 基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。 两者协同作用
2）“下游”事件：泛指发生在线粒体中的细 胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。
精品课件
由新概念定义的DILI发病机制
三个主要连续的步骤：
药物性肝损伤 （DILI）
佛山市南海区第六人民医院 何鼎淳
特点
发生在个体的一小部分 很难预测 主要临床问题；经常危及生命 急性肝衰竭的主要原因 药品退市或被限制广泛使用的原
因
精品课件
药品撤市的例子
▪ 异烟酰异丙肼 1956
▪ 异丁芬酸 (in Europe only) 1975
▪ 替尼酸 1979
▪ 苯恶洛芬 1982
▪ 哌克昔林 (in France) 1985
▪ 地来洛尔 (in Portugal,Ireland)
1990
精品课件
假设的机制
❖ 机制通常涉及代谢产物
❖
--影响关键生化功能
❖
--特异性免疫反应
❖ 只有少数药物实验证据证明这些假设
❖ 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒 性和保护机制的失衡
❖
--环境因子
❖
--遗传多态性
精品课件
药物代谢异常机制 1相反应
解毒
肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP）
当解毒酶被抑制 增强毒性的酶被诱导
肝损伤
精品课件
增强毒性
药物代谢异常机制
2相反应
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药 物
乙酰化 甲基化
还原型谷胱甘肽 结合 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺
降低脂溶性， 促进在肾脏排泄
当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时 影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。
其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力 严重下降导致DILI易感。
------Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.
精品课件
代谢特异质DILI：与CYP系统相关
1相药物代谢酶CYP的遗传多态性
与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1， CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产 物积累，导致DILI发生。
例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以 后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态 性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。
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2相药物代谢酶遗传多态性
4）跨膜转运蛋白
药物及其代谢产物
通过转运蛋白
肝细胞
转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介 导的转运损伤。
------Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:1377-1387.
药物介导的免疫损伤机制
1）药物+特异性蛋白
抗原
2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇 管区
3）激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤
4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤
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免疫特异质DILI
通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细 胞起作用。
药
物 树突状细胞
的
中
间 代
1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源 性途径）；
2）触发免疫反应（外源性途径） 3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能直
接导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。
•发病机制：“上、下游”事件+三个连续步骤
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DILI的临床表型
（一）临床生化指标的阈值
符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生 化学诊断标准：
3)谷胱甘肽S转移酶（GST） 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，
同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与 GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率增 加。
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2相药物代谢酶遗传多态性
3）线粒体酶：
线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧化 物。
谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激 的产生。
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代谢特异质DILI：与CYP系统相关
2相药物代谢酶遗传多态性
1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)
苯巴比妥
作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物
NAPQI生成 肝
苯妥英钠
损
伤
抗惊厥药
抑制UGTS活性
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2相药物代谢酶遗传多态性
2）N-乙酰转移酶2（NAT2) 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。
精品课件
2相药物代谢酶遗传多态性
5）人类白细胞抗原（HLA）
免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关。 特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与阿莫西
林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。 HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。
------Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.
1、ALT水平≥5ULN； 2、ALP水平≥2ULN，特别是伴5’-核苷酸酶 或γ-GT升高，但没有骨病者； 3、ALT水平≥3ULN，同时总胆红素≥2ULN。
精品课件
（二）确定DILI的类型
肝损伤类型由R值确定 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)
MHCⅠ
谢
产
物
MHCⅡ
特异性 细胞的 T细胞
介导
B细胞 抗加合抗体
肝损伤
介 导 抗体/补体 依赖性细胞毒
精品课件
免疫介导的肝损伤特点
1）不可预测性； 2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或
家族集聚现象； 3）与用药剂量和疗程无关； 4）在实验动物模型上常无法复制； 5）具有免疫异常的特征； 6）可有肝外组织器官损害的表现。
精品课件
新DILI概念
1）“上游”事件（初始的肝细胞损伤）
环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。 基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。 两者协同作用
2）“下游”事件：泛指发生在线粒体中的细 胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。
精品课件
由新概念定义的DILI发病机制
三个主要连续的步骤：
药物性肝损伤 （DILI）
佛山市南海区第六人民医院 何鼎淳
特点
发生在个体的一小部分 很难预测 主要临床问题；经常危及生命 急性肝衰竭的主要原因 药品退市或被限制广泛使用的原
因
精品课件
药品撤市的例子
▪ 异烟酰异丙肼 1956
▪ 异丁芬酸 (in Europe only) 1975
▪ 替尼酸 1979
▪ 苯恶洛芬 1982
▪ 哌克昔林 (in France) 1985
▪ 地来洛尔 (in Portugal,Ireland)
1990
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假设的机制
❖ 机制通常涉及代谢产物
❖
--影响关键生化功能
❖
--特异性免疫反应
❖ 只有少数药物实验证据证明这些假设
❖ 机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒 性和保护机制的失衡
❖
--环境因子
❖
--遗传多态性
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药物代谢异常机制 1相反应
解毒
肝药酶： 细胞色素P450酶系（CYP）
当解毒酶被抑制 增强毒性的酶被诱导
肝损伤
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增强毒性
药物代谢异常机制
2相反应
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药 物
乙酰化 甲基化
还原型谷胱甘肽 结合 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺
降低脂溶性， 促进在肾脏排泄
当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时 影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。
其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力 严重下降导致DILI易感。
------Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.
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代谢特异质DILI：与CYP系统相关
1相药物代谢酶CYP的遗传多态性
与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1， CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产 物积累，导致DILI发生。
例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以 后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态 性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。
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2相药物代谢酶遗传多态性
4）跨膜转运蛋白
药物及其代谢产物
通过转运蛋白
肝细胞
转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介 导的转运损伤。
------Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:1377-1387.