放射治疗联合免疫治疗 ppt课件

SABR诱导免疫原性，增加机体免疫
系统对肿瘤细胞的 识别和攻击，提高疗效
DAMP，损伤相关分子模式； GITR，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关基因；
PD-1，程序性细胞死亡1； PD-L1，细胞程序性死亡1配体1p；pt课TI件M3，T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域containing-3。
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放射治疗联合免疫治疗
放疗对抗肿瘤免疫的源自文库重影响
RT：免疫抑制作用；免疫增强作用
Ab scopal(远隔效应)：机制
RT治疗领域以外的肿瘤表现，已有肿瘤特异 性抗体增加，T细胞活化因子升高，出现新的 抗肿瘤抗体：由全身炎症或免疫反应引起的 RT野外的肿瘤转归。
N Engl J Med. 2012;366(10):925–931. IJROBP. 2013;85(2):293–295
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放疗诱导肿瘤细胞死亡
有丝分裂障碍
凋亡
传统分割
自噬
坏死
衰老
放射剂量 超分割
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5 Adapted Haikerwal et al. Cancer Letters 2015
非Ce小llu细lar胞Im肺m癌un患ity者ESnAhBaRn后ce增d A强ft细er胞SA免BR疫, but Decreased After CFRT of No但nC-SFmRTa后ll C是el降l Lu低n了g C细an胞ce免r P疫atients
Bernstein MB, Nature Reviews/Clincal oncology, . doi:10.1038/nrclinonc.2016.30
放疗可增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤效应
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9 Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 927-943
放疗对免疫系统的影响
单纯免疫治疗：免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅2030%，长期生存者仍在少数。
放疗+免疫治疗？？？
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放射远隔效应:局部+全身治疗
SABR效果是通过诱导肿瘤细胞死 亡的免疫激活，调节肿瘤细胞的 表型和正常化异常的肿瘤血管以 便改善氧和药物输送，随着细胞 的死亡，肿瘤碎片与相关的危险 信号的释放：肿瘤相关抗原 （TAA），和炎性细胞因子被激活 和激活树突状细胞，促进抗原呈 递给免疫系统的细胞。然后生成 的多克隆抗原特异性T细胞，其中 一些可以攻击位于辐射领域内的 肿瘤，以及遥远的肿瘤；这种反 应可以通过增强全身免疫功能的 增强措施而进一步增加。
放大助燃作用
Vaccination
Checkpoint GM-CSF ……
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放射免疫远隔效应重大事件
放疗+抗CTLA-4抗体在转移性黑色素瘤患者出现远隔效应
放疗+抗PD-L1抗体在治疗转移性黑色素瘤患者出现远隔效应
放疗+GM-CSF增强实体瘤患者远隔效应并且改善生存
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START研究：L-BLP25癌症疫苗治疗 III期不可切除NSCLC的III期研究
例数 放疗方案 年龄 男:女 淋巴细胞总数 CD4+CD25+ (Treg) CD8+CD28- (Ts) CD8+CD28+ (Tc)
SABR 12
48-60Gy/4-10f 70.080±7.681
11:1 -0.189x109/L
-0.311% -1.778% 3.511%
CFRT 39
40-70Gy 64.920±8.907
多中心、随机、双盲研究
筛查
每周治疗×8周
每6周治疗
生存随访
不可切除III期NSCLC 一线放化疗后未进展* ECOG PS 0-1 初始治疗后4～12周内 随机分组 N=1513
L-BLP25 * * +BSC
R 2:1
安慰剂* * +BSC
• 主要终点：OS * * *
• 次要终点：
– 至症状进展时间 (TTSP)；
* * * 分析人群排除试验暂停前6个月内入组的患者
– TTP(研究者评估)
– 安全性
皮下注射
*
疾病进展
• 分层因素 – 初诊时IIIA vs. IIIB期 – 初始化疗/放疗 CR/PR vs. SD – 同步 vs. 序贯放疗 – 地理区域
*化疗选择含铂方案，放疗≥50Gy ****L2-BB周LBLP期组LP的P和2含安55铂慰脂化剂疗质组质，在体放首体疗疫剂疫35苗天0G前（苗y 分L别-给B予L环P磷2酰5）胺3是00m针g/m对2 或肿生瘤理盐相水关粘蛋白（MUC-1）的疫苗
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Radiation Dose Effect in Stage III NSCLC
S/p Concurrent ChemoRT
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Kong et al, RSNA Boost, 2008 3
放疗对抗肿瘤免疫的双重影响
物理或生物 剂量不足
物理或生物 剂量适宜
物理或生物 剂量过度
Teng F, et al..Cancer Letters 2015: 365 : 23–29
SBRT将肿瘤细胞的炎性细胞打伤后，可在短时间内激活DC细胞，释放大量抗原，这些抗原被抗原递呈细
胞捕获后呈递给T淋巴细胞，T淋巴细胞产生淋巴因子，这些因子作用于原发灶和转移灶的肿瘤细胞，
产生抗原特异性免疫应答。
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10 Oncology (Williston Park). 2015 May ; 29(5): 331–340.
放疗激活抗肿瘤免疫反应
放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达 放疗联接先天性免疫和获得性免疫 放疗激活和增强T细胞应答
ppt课件J Clin Invest. 2013;123(7):2756–2763.
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放疗联合免疫治疗
单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以 解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应 也相当罕见。
33:6 -0.855x109/L
0.544% 4.617% -1.922%
P= --0.077 0.539 0.003 ----
结论：早期NSCLC的细胞免疫在SABR后增强，但常规放疗后下降
ASTRO 2015，Abs#1078
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SABR后可观察到的炎症反应
治疗前
治疗后
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Siva，Callahan，Kron ef al. Acfa oncologica 20175:1-8