致心律失常右室心肌病基础与临床简介

诊断标准
1994年的诊断标准
• 注重右室病变，左室无／轻度受累
• 诊断出疾病的严重和晚期类型
• 特异性较高,敏感性较低,不易发现早期或无
临床表现的病人 • 不易诊断出家族性ARVC患者
家族性ARVC的诊断标准＊
• 右胸导联V1~V3 T波倒置,年龄14岁以上 • 晚电位阳性 • 左束支阻滞型室速 • 室性早搏(24h大于200个)
ARVC诊治简介
简介
• 50％ARVC患者有家族史
• 室性心律失常和猝死
• 双心室受累（致心律失常性心肌病）
• 心肌细胞被纤维脂肪细胞所代替
ARVC的临床特征（DSP突变患者）
广东省心血病病研究所
遗传学研究发现
显性遗传：不同的表现型和不完全外显
• 常染色体遗传 隐性遗传：Naxos病及Carvajal综合征
III类
治疗
• 首要目的：预防猝死 • 治疗策略：根据危险因素选择治疗措施 • 治疗措施：β受体阻滞剂 抗心律失常药物 植入ICD 射频消融
危险因素
• • • • • • • 年轻人 心脏骤停史 快速和多形性室速 晕厥 严重的右室功能不全 累及左室的心力衰竭 早发猝死的家族史
ARVC治疗策略
ARVC合并室性心律失常 ARVC无室性心律失常
IV.除极/ 传导异常
主要条件 •右胸导联(V1~V3)Epsilon波(在QRS综合波终末至T波之间 诱发出低电位信号) 次要条件 •标准心电图无QRS波群增宽,QRS<110ms情况下,信号平均 心电图至少1/3参数显示出晚电位: －QRS滤过时程≥114 msec －<40μV QRS终末时程(低振幅信号时程) ≥38 msec －终末40 msec平方根电压≤20μV －QRS终末激动时间≥55 msec,测量V1或V2或V3导联 QRS最低点至QRS末端包括R‘波,无完全性RBBB
I.整体和/或局部运动障碍和结构改变
（次要条件 ）
二维超声: •右室局部无运动或运动障碍 • 伴有以下表现之一: • --PLAXRVOT≥29 mm 至<32 mm --PSAXRVOT ≥32 mm至<36 mm --面积变化分数>33%至≤40% MRI: •右室局部无运动、运动障碍或右室收缩不协调 •伴有以下表现之一: --右室舒张末容积/BSA ≥100ml/m2至<110mL/ m2 (男) ≥90 ml/m2至 < 100 mL/m2 (女) --或右室射血分数(RVEF)>40% 至≤45%
39 (46) 4.73 ± 3.39
20 (50) 5.96 ± 3.52
19 (43) 3.61 ± 2.88
J Am Coll Cardiol 2011;58(14):1485-96
射频消融
• 药物难治的持续性室速或ICD植入后频 发的室速 • 即刻成功率在60％～90％，由于疾病为 进展性，室速复发率较高
诊断指标
• 明确诊断：具备2项主要条件，或1项主要条件加2 项次要条件，或4项次要条件 • 临界诊断：具备1项主要条件和1项次要条件，或3 项次要条件 • 可疑诊断：具备1项主要条件或2项次要条件
新的诊断方法
24小时的平均信号心电图
• 连续24小时测量晚电位的三个指标：fQRS,
RMS(40)和LAS(40)
III.复极障碍
主要条件 •右胸导联T波倒置(V1、V2、V3),或14岁以上(不伴右束 支传导阻滞,QRS≥120ms) 次要条件 •V1和V2导联T波倒置(14岁以上,不伴右束支传导阻滞), 或V4、V5、或V6导联T波倒置 •V1、V2、V3和V4导联T波倒置(14岁以上,伴有完全性 右束支传导阻滞)
植入ICD
• 血流动力学不稳定的室速（I类）、伴随≥1个 主要危险因素（IIa类）和有猝死家族史的 ARVC患者（IIb类） • 可改善患者的长期预后 • 但由于选择不恰当的患者及并发症的出现降 低了其有效率
• 无症状患者和基因携带者不主张预防性植入 ICD
ARVC患者植入ICD作为一级预防
C
Clinical Variable
47%、21%和15％
• 心外膜消融患者随访1和5年无室速再发的比例分 别为64%和45%
Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012 ;5(3):499-505
其它治疗
• 心力衰竭：利尿剂、洋地黄、ACEI和
抗凝药
• 心脏移植：难治性心衰和难以治愈的室速
小结
• ARVC的致病机制较为复杂，目前尚未明确 • 尽管ARVC的诊断标准经过多次修改，但临床诊断 仍较为困难，近几年在影像学、遗传学和分子生 物学方面的研究进展，使ARVC的诊断符合率不断 提高 • 由于ARVC是进展性疾病，目前尚未发现最有效的 治疗措施，对患者的治疗需根据危险因素进行分 层，选择最恰当的治疗方案
I.整体和/或局部运动障碍和结构改变
（主要条件 ）
二维超声: •右室局部无运动,运动障碍或室壁瘤 •伴有以下表现之一: --右室流出道胸骨旁长轴(PLAXRVOT)≥32 mm --右室流出道胸骨旁短轴(PSAXRVOT)≥36 mm --或面积变化分数≤33% MRI: •右室局部无运动、运动障碍或右室收缩不协调 •伴有以下表现之一: --右室舒张末容积/BSA≥110mL/m2(男);≥100 mL/m2(女) --或右室射血分数(RVEF)≤40% 右室造影: •右室局部无运动、运动减低或室壁瘤
桥粒基因突变的可能致病机制
• 桥粒结构的改变
• 信号通路的参与
• 缝隙连接的重塑
• 离子通道的作用
桥粒结构的改变
• 突变的桥粒蛋白不能有效地位于闰盘 • 突变的桥粒蛋白影响另一个基因是野生 型的桥粒蛋白，使其也不能有效地附着 于闰盘 • 任何一种桥粒基因突变的患者都可能存 在Plakoglobin蛋白的改变
桥粒基因突变
桥粒胶蛋白(desmocollin，DSC2)
桥粒芯蛋白(desmoglein，DSG2) 盘状球蛋白(plakoglobin，PG) 斑菲素蛋白(plakophilin，PKP2) 桥粒斑蛋白(desmoplakin，DSP)
以前报道发生突 变的基因 Lancet 2009; 373: 1289–1300
I类 IIa类 IIb类
先证者明确ACM/ARVC致病基因突变后，推荐对家庭成员和 其他近亲进行特定突变基因的基因检测 全面或者针对特定致病基因（ASC2，DSG2，DSP,JUP,PKP2， TMEM43）的检测对符合ACM/ARVC诊断标准的患者可能有益 根据2010诊断标准，可疑有ACM/ARVC的患者（符合一个主 要诊断标准或者2个次要诊断诊断）可以考虑行基因检测 符合一个次要的诊断标准的患者不建议对其行基因检测
信号通路的参与
• Plakoglobin即是结构蛋白又是信号分子 • Plakoglobin突变后可脱离桥粒成份进入细 胞核与β-catenin竞争，从而抑制Wnt/βcaternin通路，刺激心肌脂肪纤维化和凋亡
• 机制未明
电镜下心肌细胞闰盘结构
Desmosome 桥粒
Adherens
GJ
粘附连接
β受体阻滞剂
• 无症状基因携带者可预防性给药 • 可能会减慢疾病进程和减少心律失常并 发症，但需要进一步研究证实
抗心律失常药物
• 耐受性较好和非致命性室速的患者首选
• 索他洛尔和胺碘酮是最有效的药物，可 单用或与β受体阻滞剂合用 • 可用电生理检查来明确药物的疗效
• 尚未证明该类药物能降低猝死的发生
VI.家族史
主要条件 •一级亲属中有符合专家组诊断标准的ARVC/D的患者 •一级亲属中有尸检或手术病理确诊为ARVD/C的患者 •明确患者具有ARVC/D致病基因的有意义的突变 次要条件 •一级亲属中有可疑ARVC/D患者但无法证实患者是否符 合目前诊断标准 •可疑ARVD/C引起的早年猝死家族史(<35岁) •二级亲属中有病理证实或符合目前专家组诊断标准的 ARVD/C患者
II.室壁组织学特征
主要条件 •至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞 <60%(或估计 <50%),伴有右室游离壁心肌组织被纤维 组织取代,伴有或不 伴有脂肪组织取代心肌组织 次要条件 •至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞60%75%(或 估计50%-65%), 伴有右室游离壁心肌组织被纤 维组织取代, 伴有或不伴有脂肪组织取代心肌组织
• 更能准确地检出ARVC患者，并与Brugada患者相
区别，原因是后者24小时的晚电位存在动态改变
组织多普勒
• 精确评估右室的血流动力学特征 • 可测量右室的节段性运动速度、瓣膜返流 Fra Baidu bibliotek应变等指标 • 但重复性稍差
ARVC患者与正常对照三尖瓣环组织多普勒
正常对照
ARVC 广东省心血管病研究所
关于ARVC基因诊断的专家共识推荐
Overall Population Appropriate ICD
No Appropriate ICD
(N = 84)
Age at presentation（yrs）31.9 ± 11.9
(n = 40)
32 ± 11.1
(n = 44)
31.7 ± 12.6
Male Follow-up（yrs）
猝死未 遂
持续性室速、晕 厥和心悸
无家族史 病变轻微 病变显著 电生理检查
有家族史 低危 高危
高危 电生理检查
低危
电生理检查 阴性 Β受体阻滞 剂、随访 阳性 Β受体阻滞剂、抗心律 失常药物和ICD植入 Clin Res Cardiol 2009;98:141–158
ICD
Β受体阻滞剂、抗心律失 常药物、电生理检查和射 频消融术
• 联合心外膜消融可降低复发率 • ARVC-VT射频消融作为辅助治疗手段
ARVC-RFCA
美国Johns Hopkins医院的研究结果
• 1992年～2011年来自80个研究中心的87名ARVC
室速患者共行射频消融175次
• 平均随访88.3 ± 66 月
• 患者随访1、5和10年无室速再发总比例分别为
V.心律失常
主要条件 •持续性或非持续性左束支传导阻滞型室性心动过速,伴 电轴向上 (II、III、avF QRS负向或不确定,avL正向)
次要条件
•持续性或非持续性右室流出道型室性心动过速,LBBB 型室性心动过速,伴电轴向下(II、III、avF QRS正 向,avL负向),或电轴不明确 •Holter显示室性早搏24h大于500个
• 整体性右室轻度扩张或射血分数降低而左室正 常；或右室轻度节段性扩张或右室局部运动异 常
＊符合以上条件之一
2010新的诊断标准
I.整体和/或局部运动障碍和结构改变 II.室壁组织学特征 III.复极障碍 IV.除极/传导异常 V.心律失常 VI.家族史
Circulation.2010;121:1533-1541
• 12个独立的染色体位点
突变基因
桥粒基因：PG、DSP、PKP2、 DSG2 和DSC2 10个突变基因 非桥粒基因：RYR2、TGFβ3、TMEM43、 DES和TTN
ARVC是一种“桥粒性疾病”...
桥粒蛋白分类
• 桥粒粘附蛋白(desmoglein and desmocollin) • 犰狳蛋白(plakoglobin and plakophilin) • 血小板溶素(desmoplakin)
缝隙连接 Heart Rhythm 2009;6:S62–S65
缝隙连接重塑
• 缝隙连接结构的完整性是维持心肌细胞电 传导稳定的基础
• 桥粒蛋白突变促进邻近的缝隙连接结构重 塑 • 但在其它结构性心肌病也发现了缝隙连接 重塑，需要进一步的研究证实此种改变在 发病机制中的作用
离子通道的作用
• 离子通道的紊乱参与了心脏的多种疾病， 结构性心肌病也存在离子通道的改变 • Nav1.5位于心肌闰盘，桥粒基因突变可能 会影响其结构和功能 • 尚未发现其它离子通道异常参与了ARVC 的发病