药物制剂新技术知识点梳理.

第十一章药物制剂新技术

第一节固体分散物

★1、固体分散技术定义：难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。

高度分散状态：分子、胶态、微晶、无定形状态。固体载体：水溶性、难溶性、肠溶性材料等。

2、应用特点：

（1）提高难溶性药物溶出速率和溶解度，以提高吸收和生物利用度；

（2）制剂中间体，进一步制备速释、缓释或肠溶制剂；

（3）剂型上可根据需要进一步制成胶囊剂、片剂、微丸剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂。

3、水溶性载体材料：聚乙二醇类（PEG）、聚维酮类（PVP）、表面活性剂类（泊洛沙姆188）、有机酸类、糖类与醇类。

4、制备方法：熔融法、溶剂法（共沉淀法）、溶剂－熔融法。

5、制备固体分散体应注意的问题：

（1）药物剂量应小，在固体分散体中药物占5％—20％，液态药物重量不宜超过10％；

（2）老化现象：贮存期间固体分散体的硬度变大，析出晶体或结晶粗化，从而降低药物生物利用度的现象；

（3）解决方法：合适药物浓度；合适载体；采用联合载体。

6、固体分散体的类型：简单低共熔混合物、固态溶液、共沉淀物。

7、固体分散体的速释原理：

（1）药物的高度分散状态：分子状态分散；胶体、无定形和微晶等。分散状态与药物含量有关；不同载体材料－不同速效程度。

（2）载体对药物溶出的促进作用：

①载体提高药物的可润湿性—水溶性载体PVP，PEG

②载体保证药物的高度分散性—足量的载体存在

③载体对药物有抑晶性—PVP、poloxamer 188

8、固体分散体的物相鉴定：

（1）溶解度及溶出速度测定→形成固体分散体后溶出速度和溶解度会改变

（2）热分析法→ DSC或DTA图谱上吸热峰发生改变

（3）X射线衍射法→药物的晶体特征衍射峰消失→表明生成无定形或非晶态物

（4）红外光谱法→药物的强红外峰位移

（5）核磁共振谱法→药物的核磁共振谱发生改变

第二节包合物

★1、包合技术：系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。

★2、包合物：一种分子被全部或部分包含于另一种分子的空穴结构内，形成特殊络合物。

3、包合物组成：

（1）主分子—包合材料，具较大的空穴结构，可与客分子加合形成分子囊；

（2）客分子—小分子药物。

★4、包合物在药物制剂中的应用：

（1）增大溶解度：难溶性药物如吲哚美辛、布洛芬、苯巴比妥、氯霉素、前列腺素E2 等；

（2）提高稳定性：维生素A酸等；

（3）液体药物粉末化与防挥发：挥发油类、中药冰片、薄荷脑；

（4）降低药物刺激性与毒副作用：5-Fu、吡咯昔康；

（5）掩盖不良臭味：盐酸雷尼替丁、无花果提取物、大蒜精油；

（6）调节释药速度,具缓释性：布洛芬、硝酸异山梨酯；

（7）提高药物生物利用度：诺氟沙星（相对F提高到141.6%）。

5、包合过程：非极性分子与空穴内疏水键作用，极性分子与表面羟基形成氢键。包合过程为物理过程，包合物稳定性取决于主客分子间的Vander Waals力。主客分子比例一般为非化学计量，客分子比例最大的组成式为

(H)n(G)m。

6、包合材料：环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸。

7、环糊精及其衍生物：环糊精(cyclodextrin, CYD)淀粉经环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。由6～12个D－葡萄糖以1，4－糖苷键连接的环状化合物，α-,β-,γ-环糊精分别由6,7,8个葡萄糖分子构成。水溶性非还原性白色结晶状粉末。结构为中空圆筒形，易发生酸解破坏圆筒形结构。

★8、β-环糊精：环糊精与小分子药物形成单分子化合物；β-环糊精最常用；Β-CYD水溶解度最小，从水中析出结晶，毒性低。

9、β-环糊精包合物制备方法：饱和水溶液法（重结晶法或共沉淀法）、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。

第三节微囊与微球

★1、微囊（Microcapsules）：利用天然或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜，将固体或液体药物（囊心物）包裹而成药壳型的微囊，制备过程通称微型包囊术（微囊化，microencapsulation）。粒径：1-250微米，称微囊、微球；10-1000nm，称纳米囊、纳米球。

★2、微囊化的目的：

（1）掩盖不良气味及口味：大蒜素微囊胶囊剂、单萜烃微囊片、氯霉素微囊片

（2）提高稳定性：阿司匹林、挥发油类、复方维生素A片

（3）防止胃内失活、减少胃肠刺激：红霉素、胰岛素等易在胃内失活，KCl、吲哚美辛等刺激胃易引起溃疡

（4）液态药物固态化：油类、香料、脂溶性维生素、牡荆油微囊片

（5）减少配伍变化：阿司匹林+扑尔敏分别包囊

（6）缓、控释或长效作用：慢心律微囊骨架片、复方甲地孕酮微囊注射液、醋酸亮丙瑞林微囊注射液、亮菌甲素微囊注射液

（7）靶向作用

3、囊心物与囊材：

（1）天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、壳聚糖。

（2）半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

（3）合成高分子囊材：

生物非降解类：聚酰胺、硅橡胶、PVA、聚丙烯酸树脂；

生物降解类：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)。

4、微囊的制备：

物理化学法（相分离法）：相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一，它所用设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化。微囊化步骤：囊心物分散、加囊材、囊材的沉积、囊材的固化。

（1）单凝聚法：在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。