肿瘤免疫微环境与放射治疗PPT学习课件

Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425
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放疗对免疫功能的主要影响－－双向
免疫原性细胞死亡和免疫耐受
免疫 原性 细胞 死亡
放疗引起肿瘤细胞损伤并 导致细胞应激
导致损伤相关模式分子 （DAMP）反应
DAMP激活多种模式识别受 体（PRR）
激活DC/NK/巨噬细胞/ T细 胞，杀伤肿瘤细胞
免 疫
耐受
Treg通过释放CTLA4抑制 CD8+细胞激活
Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425 12
放疗诱导免疫原性细胞死亡的可能机制
免疫原性细胞死亡（ICD）：特定化学药物或放射治疗时，肿瘤细胞释放 DAMPs，由非免疫原性细胞转变为免疫原性细胞，在体内激发CTLs介导 的肿瘤细胞杀伤效应
阻碍T细胞致敏：TME常降低CTL浸润能力，抑制CTL活性，导致肿 瘤免疫赦免
Joyce JA, et al. Science, 2015,348:74-80
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肿瘤特异性T细胞在肿瘤形成早期即功能异常？
动物实验提示：
肿瘤特异性T细胞在肿瘤形成前 期和早期就已功能异常
这种功能异常初始可逆，后期 不可逆
抑制肿瘤抗原的递呈
免疫细胞活性异常调节
分泌免疫抑制因子
募集免疫抑制细胞
Pennock GK. et al. The Oncologist ，2015;20:812–822. 5
肿瘤抑制免疫系统的机制－－代谢改变
糖代谢
谷氨酰胺 代谢
脂质代谢
W内作脂（节aM的为质脂rAb最氧主代肪Gu谷Lr终化要谢酸）g氨效引磷产增代，酰应起酸能强谢促胺：包化方：网进代即括（式肿络脂谢使T瘤促O肪细增X供细进P分胞强H氧胞癌O解发在：S充高症成）生内肿足表的甘供重的瘤，达发油能塑所的肿单生和，有“瘤酰脂而免必细基肪选疫需胞甘酸择细氨不油的糖胞基依脂水酵的酸赖肪解代”线酶酶途谢粒，径体调
对肿瘤生长具有调控功能的免疫细胞
Native NK ceii
与肿瘤相关的免疫细胞有T细胞（T效应、T辅助、T调节）、NK细胞、 巨噬细胞（M1、M2）、髓源性抑制细胞（MDSC）、DC细胞等
抑瘤效应：T效应、T辅助、NK、DC、M1细胞 促瘤效应：T调节、M2、MDSC
Kalbasi A, et al. J Clin Invet, 2015,123:2756-2763 Van de Burg SH,et al. Nature Rev Cancer,2016,16:219-233
放疗诱导DAMPs等 释放，活化DCs
放疗使CRT转移到细胞 表面，增强肿瘤抗原 MHC-1交叉提成作用
为初始T细胞提供共 刺激信号，交叉激活 CTLs
被交叉激活的CTLs， 诱导肿瘤细胞发生 免疫细胞死亡
Kalbasi A, et al. J Clin Inv, 2015,123:2756-2763
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肿瘤微环境中的免疫细胞－－代谢重塑
TME中T细胞的代谢重塑
▷ 细胞外氨基酸↓ ，乳酸 堆积，饥饿→AMPK ↑ →TCR 表达↓，糖酵解↓ →效应T细胞↓ ▷ AMPK ↑ → 糖酵解↓ ， OXPHOSP ↑，FAO ↑，肿 瘤微环境中因子（TGF-β ， IL-10） ↑ →Treg细胞↑
代谢改变影响T细胞的 分化类型→免疫抑制， 肿瘤生长
肿瘤微环境对效应T细胞的调控－－ 抑制与阻遏
限制T细胞迁移：TME将T细胞限制在肿瘤基质中，TME血管排斥T 细胞进入循环，减少其在肿瘤细胞周围募集
诱导T细胞凋亡：TME中IDO、PD-L1、单核细胞产物FasL、TNF-a等 可引起T细胞凋亡和耗竭
降低T细胞增殖：TME中乏氧等可使DCs免疫耐受，调控CD8+T细胞 增殖能力下降或丧失
肿瘤免疫微环境与放射治疗
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免疫与肿瘤的关系
免疫逃逸：肿瘤细 胞发生更多的突变 导致不可控性生长、 侵袭、转移
免疫平衡：免疫表 型发生转化的肿瘤 细胞能逃避CTLs的 杀伤
免疫清除：肿瘤细胞 被CD8+CTLs特异性识 别，通过细胞毒性机 制对其杀伤
肿瘤与免疫
Kalbasi A, et al. J Clin Invet, 2015,123:2756-2763 2
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放疗引起肿瘤免疫抑制的可能机制
此外，还可通过TGF-β, ROS ,RNI等消耗L-精氨 酸抑制CTLs
MDSCs 和TAMs分泌细 胞因子，抑制DCs，共
刺激下调，同时激活 Tregs，抑制CTLs
肿瘤新生血管异常，乏
氧诱导HIF-1，生成SDF-1， 后者趋化MDSCs 和TAMs， 释放大量炎症因子
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对肿瘤生长具调控作用的免疫分子
除图中给出的免疫分子外，目前发现补体片段如C3a、C5a 等也介入了放疗引起的免疫反应
Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425 Immunity , 2015，42, 767–777
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肿瘤逃避和抑制免疫系统的机制
前期和早期肿瘤病灶中功能异常的 T细胞类似于人类肿瘤后期肿瘤激 活的T细胞
持续的抗原接触导致了T细胞功 能异常，与微环境因素无关
Schietinger A et al., Immunity, 2016, 45:389-401 10
放疗对肿瘤微环境（TME）产生的影响
肿瘤 血管
致血管内皮细胞损伤 诱导肿瘤血管新生
免疫 系统
树突细胞（DCs）
自然杀伤细胞（NK）
激活调节性T细胞（TReg） 肿瘤相关巨噬细胞（TAM） 激活髓源性抑制细胞（MDSC）
Fig. Radiation effects on the TME.
癌巢 组织
破坏肿瘤细胞，致其应急反应 激活肿瘤相关成纤维细（CAF）
三者均与放疗抵抗和肿瘤复发相关，CAF还与组织纤维化关联
Biswas SK, Immunity, 2015,43:435-449
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效应Tቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ胞是抗肿瘤免疫的“特种兵”
肿瘤细胞释放 肿瘤抗原
肿瘤抗原递呈给 T细胞
T细胞被激活， 并增殖分化成 效应T细胞和 记忆T细胞
效应T细胞识 别肿瘤Ag
T细胞杀 灭肿瘤
Pennock GK. The Oncologist, 2015,20:812-822 8