第三章 药物对肝脏的毒性作用

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第三章药物对肝脏的毒性作用

一、药物在肝内的生物转化过程:氧化、还原、水解和结合,分两相进行。

药物代谢方式:

I相反应:氧化、还原或水解。通常使药物失效,但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。

II相反应:结合。结合后的产物药理活性降低或消失,水溶性增加易经肾排出。

二、肝脏易受药物毒性影响的原因

○1肝脏血流量丰富;

○2肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血,使得肝脏成为暴露于经口服在肠黏膜吸收药物的第一器官;

○3肝脏是主要代谢器官,对药物等外源化学物质的代谢作用并不总是解毒,有可能使肝脏成为毒作用靶器官;另外埋在对药物代谢的同时,还可能干扰了内源性代谢途径,最终导致毒效应;

○4肝血窦上的内皮细胞不具有基膜,是有孔的,血液中的药物可直接与肝细胞接触; ○5一些外源化学物经过胆汁排泄,肝肠循环明显的化学物暴露在肝脏中的时间进一步延长。

三、药物引起肝损伤的类型及典型药物或毒物、

肝细胞死亡对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇

脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠

胆汁淤积氯丙嗪、环孢素A、乙醇


胆道损伤阿莫西林、二苯氨基甲烷

肝硬化乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素A

血管损伤双苄基异喹啉类生物碱

肿瘤雄激素、黄曲霉素

五、肝细胞死亡可能的生化机制:

○1脂质过氧化: 如乙醇、四氯化碳、可卡因

○2不可逆地与大分子结合: 如对乙酰氨基酚、可卡因

○3钙内环境平衡失调

○4免疫反应: 如氟烷、二氯芬酸;

共同特征:反复接触毒物(通常是药物)形成了药物-蛋白质加合物

六、对乙酰氨基酚的肝毒性机制(图5-5)

细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌(NAPOI),后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合(不可逆地与大分子结合),最终导致肝细胞死亡。

七、药物介导的肝免疫损伤机制

药物或其代谢产物作为半抗原与肝特异性蛋白质结合成抗原,经巨噬细胞加工后,被免疫活性细胞识别,致敏T淋巴细胞,产生:T细胞介导的细胞毒、巨噬细胞激活因子、抗体依赖细胞介导的细胞毒、促淤胆因子造成细胞免疫反应性肝损害。

辅助性T淋巴细胞作用于致敏B细胞,产生抗体。

抗体产生机制占优势时,产生对肝特异性蛋白的自身抗体。抗体少时,抗体与肝细胞膜结合,在杀伤性T细胞或无标志细胞的参与下,产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒,引起较T细胞更强烈的炎症性损害。抗体产生增加时,形成免疫复合物,在补体参与下,发生免疫复合性疾病。

(如多量免疫复合物在肝组织沉积,可造成重症肝炎。若血循环内的的免疫复合物在肝外局部沉着,可伴发关节炎、皮疹、肾炎等肝外过敏原性疾病。)

八、脂肪肝、肝硬化、肝性脑病

脂肪肝:脂质积聚含量超过总重量5%的肝脏

特点
○1肝急性中毒的常见反应;
○2可逆;○3不引起肝细胞坏死

急性脂肪肝的表现:主要见于晚期妊娠、四环素或丙戊酸钠中毒、应用某些核苷酸类似物或针对有丝分裂的抗肿瘤药物。疲劳、恶心、呕吐、黄疸等急性肝炎的表现。

肝硬化:慢性肝损伤晚期,纤维组织逐渐增多,肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建,最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。

有害因素:

长期饮酒;含砷的药物和甲氨蝶呤;甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸(慢性活动性肝炎,如不及时停药,也可导致肝硬化)。

肝性脑病:是指严重肝脏疾病发生肝功能衰竭时,出现的一系列精神、神经综合征。临床表现:早期以轻度性格和行为改变为主,中期以行为失常和精神错乱为主, 晚期

陷入嗜睡昏迷状态、神志丧失、不能唤醒。

九、肝脏毒性的血清酶指标及检测的意义

丙氨酸氨基转移酶ALT 主要存在于肝脏,升高主要反映肝细胞损伤

天冬氨酸氨基转移酶AST 对肝脏特异性相对小,升高主要反映肝细胞损伤碱性磷酸激酶ALP 升高主要反映胆汁淤积等损伤

γ-谷氨酰转肽酶γ- GLP 升高主要反映胆汁淤积等损伤、肝损伤也升高5’-核苷酸酶5’ ND 升高主要反映胆汁淤积等损伤

山梨醇脱氢酶SDH 对肝脏具有高度特异性,升高主要反映肝细胞损伤鸟氨酸氨甲基转移酶OCT 对肝脏具有高度特异性,升高主要反映肝细胞损伤

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