米氮平的合成进展-张润虎

为 原 料 ， 经 4 步 反 应 得 到 中 间 体 2- 苯 基 哌 嗪 ， 其 中 ， 首 步 反 应 需 高 压 条 件 ， 总 收 率 仅 为 7% -15% 。
图 1 米氮平
1977 年 ， van der Burg [ 4] 利 用 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪 为 原 料 ， 与 2- 氯 -3- 氰 基 吡 啶 反 应 后 经 水 解 ， 还
图 4 1- 苯 基 -1 ， 2- 二 酮 为 原 料 合 成 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪
图 7
苯 乙 酸 为 原 料 合 成 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪 （ 方 法 2 ）
1998 年 ， H J Shue 等 人 另 辟 路 线 ， 利 用 现 有 哌 嗪 环 ， 引 入 苯 环 。 用 2- 氯 哌 嗪 与 芳 基 格 氏 试
[8]
2002 年 ， C Maeda [11] 以 N - 甲 基 乙 醇 胺 和 环 氧 苯 乙 烷 为 原 料 ， 经 缩 和 ， 氯 化 ， 闭 环 反 应 合 成 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪 ， 该 路 线 是 对 W Roderic 路 线 的 改 进 ， 减 少 了 反 应 步 骤 ， 比 W Roderic 路 线 提 高 了 收
料 （ -R 为 -H 或 1~2 个 碳 原 子 的 甲 基 ） 与 乙 二 胺
反 应 生 成 2 - 苯 基 二 氢 吡 嗪 ， 产 物 在 还 原 剂 LiAlH4 再进行烷基化反应引入甲基。 该路线收率很低，只
或 NaBH4 存 在 下 发 生 还 原 反 应 得 到 2- 苯 基 哌 嗪 ，
应 ， 生 成 2- 苯 基 哌 嗪 。 其 中 格 氏 反 应 收 率 较 低 ， 仅
制 得 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪 。 扁 桃 酸 的 α 位 羟 基 用
为 39% ， 而 且 所 需 催 化 剂 价 格 较 贵 。
SOCl2 氯 代 , 比 使 用 NBS 更 经 济 。
图 5 2- 氯 哌 嗪 为 原 料 合 成 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪
有 6% 。 2002 年 ， S Sebastian [6] 用 -R 为 -OC2H5 的 酯与甲基取代的乙二胺反应，只需两步反应，缩短 了 反 应 路 线 。 两 步 产 率 分 别 为 48% 和 60.5% 。
图 6 苯 乙 酸 为 原 料 合 成 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪 （ 方 法 1 ）
成 苯 乙 酸 乙 酯 ， 与 NBS 反 应 生 成 α - 溴 苯 乙 酸 乙 酯 ， 与 乙 二 胺 反 应 生 成 2- 酮 苯 基 哌 嗪 。 该 产 物 可 以 直 接 还 原 ， 烷 基 化 生 成 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪 。 反
作者简介 ： 张润虎 (1974- ) 男 , 讲师 。
图 9 苯 基 环 氧 乙 烷 和 N- 甲 基 乙 醇 胺 为 原 料 合 成 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪
图 12 以 β - 氯 -N- 甲 基 苯 乙 胺 为 中 间 体 合 成 米 氮 平 图 10 DL -a – 苯 基 甘 氨 酸 甲 酯 为 原 料 合 成 1 - 甲 基 -3 苯基哌嗪
酰 胺 反 应 ，进 一 步 水 解 脱 掉 对 甲 苯 磺 基 ，生 成 1-
Llado [13] 等 人 用 DL - α – 苯 基 甘 氨 酸 甲 酯 与 甲 基 胺
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2008 年第 12 期
反 应 生 成 2- 氨 基 -2- 苯 基 - （ N- 甲 基 ） 乙 酰 胺 ， 然 后 产 物 与 酸 反 应 发 生 酰 胺 化 反 应 ， 所 得 产 物 2- 氯 乙 酰 胺 -N- 甲 基 -2- 苯 基 乙 酰 胺 发 生 环 合 反 应 ， 离 去 基 团 -Cl 在 还 原 剂 的 存 在 下 亲 核 取 代 反 应 ， 生 成 哌 嗪 环 ， 总 收 率 68.2% 。 相 对 于 其 它 路 线 ， 该 路 线在闭环反应之前所采用的溶剂是水， 避免了使 用有机溶剂，简化了 对 溶 剂 的 处 理 问 题 ，符 合 当 代 绿色化学的发展方向。 同时该路线也克服了生成 异构体的缺点，提高了收率。
5 -HT 和 NE 再 摄 取 抑 制 剂 (SNRIs) 产 生 的 不 良 反
应 ， 且 总 体 起 效 快 ， 耐 受 性 良 好 [2] 。
图 2 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪 为 中 间 体 合 成 米 氮 平
1966 年 ， W Roderick 等 人 [ 3] 以 苯 基 环 氧 乙 烷
第 12 期 米氮平的合成进展 · 25·
中，许多人做了大量改进。
4- 卞 基 -2- 酮 -3- 苯 基 哌 嗪 经 过 甲 基 化 ， 还 原 ， 氢
化 脱 卞 基 得 到 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪 。 或 者 由 1- 甲 基 -4- 卞 基 -2- 酮 -3- 苯 基 哌 嗪 氢 化 脱 卞 基 ， 还 原
[1]
N- 甲 基 苯 乙 胺 为 中 间 体 ， （ 3 ） 以 N- （ 2- 氯 甲 基 ） N- 甲 基 - α - 氯 - β - 苯 乙 胺 为 中 间 体 。 （ 11 ） 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪 为 中 间 体 ：
， 即去甲肾上腺素能和
特 异 性 5- 羟 色 胺 能 受 体 阻 滞 剂 类 抗 抑 郁 药 。 1996 年 获 得 美 国 FDA 认 可 ， 已 在 70 多 个 国 家 临 床 使 用，在疗效、起效、副作用等方面与经典三环类或 第二代抗抑郁剂相比具有明显的优势。 它可以特 异 性 阻 断 5-HT2 和 5-HT3 受 体 ， 避 免 了 像 SSRIs ，
Βιβλιοθήκη Baidu
米 氮 平 (mirtazapine) ， 化 学 名 为 1 ， 2,3 ， 4 ， 10 ， 1
4b 一 六 氢 -2 - 甲 基 吡 嗪 [2 ， 1 - α ] 吡 啶 并 [2 ， 3 -c] [ 2]
苯 并 氮 杂 草 ，如 图 1。 白 色 结 晶 粉 末 ，溶 于 乙 醇 和 氯 仿 。 系 由 荷 兰 Organon 公 司 开 发 ， 并 于 1994 年 在 荷 兰 首 次 上 市 的 全 球 首 个 NaSSA ， 是 一 种 具 有 双 重作用机制的抗抑郁药
图 8 扁 桃 酸 为 原 料 合 成 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪
但是以上路线在甲基化反应上均存在缺陷：
由于哌嗪上的 2 个 N 原子化学活性差别不大，不
可 避 免 的 生 成 N,N - 二 甲 基 化 产 物 如 1 ， 4 - 二 甲
基 -2 - 苯 基 哌 嗪 等 杂 质 和 2 - 苯 基 哌 嗪 ， 1 - 甲 基 为 克 服 这 个 缺 点 ， 很 多 人 在 W Roderic 的 基
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2008 年第 12 期
医药 农药 ·
米氮平的合成进展
张润虎 1 李爱军 2 郑孝英 1
(1. 昆明冶金高等专科学校环境与化工学院 ， 云南昆明 650033 ； 2. 河北科技大学化学与制药工程学院 石家庄 050018 ）
摘要 ： 米氮平是一种具有双重作用机制的抗抑郁药 ， 在疗效 、 起效 、 副作用等方面与经典三环类或第二代抗抑郁剂相比具有明显 的优势 ， 因此米氮平及其中间体的合成已经成为该研究领域的重要方向之一 。 本文主要综述了近几年来米氮平的合成方法的研究 ， 对 不同合成路线加以介绍 。 关键词 ： 抗抑郁药 ； 米氮平 ； 合成方法 ； 合成路线 中图分类号 ：TQ241.5 文献标识码 ：A 文章编号 ：1672-8114 （2008 ）12-0024-05
应中含有溴和碘甲烷等有毒物质； 大量溶剂的处 理使成本增加。 在 合 成 中 间 体 1 - 甲 基 -3 - 苯 基 哌 嗪 的 过 程
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2- 苯 基 哌 嗪 等 异 构 体 ， 使 反 应 产 率 降 低 。
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得 到 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪 。 方 法 2 在 甲 基 化 反 应 上比方法 1 更容易进行， 因为酰胺上的氮比较容 易引入甲基。
图 3 苯 乙 酸 为 原 料 合 成 1- 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪
[5]
1990 年 ， L Lafon. 用 1- 苯 基 -1 ， 2- 二 酮 为 原
率，并且无须高价的催化剂。 但是苯基环氧乙烷与 会对产率造成一定的影响。
N- 甲 基 乙 醇 胺 反 应 由 于 非 选 择 性 而 生 成 异 构 体 ， 2005 年 ， B Dolitzky [12] 在 此 基 础 上 改 进 了 闭 环
础上， 在 4 位引入保护基的方法对该路线进行改
进 。 主 要 方 法 有 两 种 。 方 法 1 ： BS Guo 等 人 用 卞
基 溴 保 护 2- 酮 苯 基 哌 嗪 上 的 氨 基 ， 生 成 4- 卞 基 -
反应步骤，在缩和，氯化反应后，产物与对甲苯磺 甲 基 -3- 苯 基 哌 嗪 ， 提 高 了 反 应 收 率 。 为 了 克 服 C Maeda 路 线 的 缺 点 ， J Bosch i
2- 酮 -3- 苯 基 哌 嗪 ， 用 LiAlH4 还 原 生 成 4 - 卞 基 3- 苯 基 哌 嗪 ， 引 入 甲 基 后 在 酸 溶 液 中 催 化 水 解 ， 去 保 护 得 到 1 - 甲 基 -3 - 苯 基 哌 嗪 。 方 法 2 ： V K Handa [9] 用 卞 基 溴 保 护 2- 酮 苯 基 哌 嗪 上 的 氨 基 ， 由
原，闭环反应生成米氮平。
本文主要综述了近几年来米氮平的合成方法 的 研 究 。 按 照 中 间 体 和 原 料 的 不 同 分 为 三 类 ： （1 ） 以 1- 甲 基 -3 - 苯 基 哌 嗪 为 中 间 体 ， （ 2 ） 以 β - 氯 -
W Roderic 还 提 出 以 苯 乙 酸 为 原 料 ， 酯 化 后 生
[7]
H Otani [10] 针 对 溴 代 反 应 ， 以 扁 桃 酸 为 原 料 ， 经 过 酯 化 ，氯 代 生 成 α- 氯 苯 乙 酸 乙 酯 ， 再 经 胺 解 、
氨基保护、还原、甲 基 化 及 氢 化 脱 苄 基 等 5 步 反 应
剂反应，然后在催化 剂 的 存 在 下 ，进 行 还 原 氢 化 反
米氮平。 该路线反应步骤较长，反应比较复杂，现 在 一 般 采 用 专 利 USP:4,062,848 的 方 法 进 行 改 进 合 成 。 （ 2 ） 以 β - 氯 -N- 甲 基 苯 乙 胺 为 中 间 体 ， 1981 年 ， J Olivie [16] 以 β - 氯 苯 丙 酸 乙 酯 为 原 料 ， 将 β - 氯 苯 丙 酸 乙 酯 氨 化 ， 还 原 ， 得 到 中 间 体 β - 氯 -N - 甲 基 苯 乙 胺 ， 中 间 体 与 2 - 氨 基 -3 - 羟 甲 基 吡 啶 反 应，与氯乙烯生成哌 嗪 环 ，最 后 加 入 硫 酸 生 成 米 氮 平 。 （ 3 ） 以 N- （ 2- 氯 甲 基 ） -N- 甲 基 - α - 氯 - β - 苯 乙胺为中间体：
J Olivie 进 一 步 提 出 以 苯 基 环 氧 乙 烷 与 甲 胺 发 生 开 环 反 应 生 成 N- 甲 基 - α - 苯 基 乙 醇 胺 ， 再 与