药物制剂质量研究

方法选择与验证
主成分情况
什么样的药物是安全的？ 如何证明药物是安全的？ 什么样的药物是有效的？ 如何保证药物的有效性？
质量可控 标准情况
研究对象是什么？ 研究目的是什么？ 如何达到目的？ 达到何种程度？
质量标准中的项目及方法要求
• 外观 •色、臭、溶解度
•化学 •色谱 •光谱
•杂质的定量或限度检查（有关物质、 无机元素、残留溶剂）
含量测定方法验证接受标准
– 容量分析法：原料药精制品（＞99.5%）或对照品考察精 密度RSD≤0.2%；回收率99.7~100.3%
– UV法：精制品考察精密度RSD≤1%；制剂回收率 98~102%；线性吸光度在0.2~0.7，r＞0.9999(n ≥ 5)，截 距近于零。
– HPLC法：精制品考察精密度RSD≤2%；制剂回收率 98~102%；线性r＞0.999(n ≥ 5)，截距趋于零
• 仿药典品种如何验证方法？ • 三类药如何仿？
– 进口注册标准 – 国外药典 – 我该用什么方法。。。。？
• 创新药的检测方法如何选择？
影响数据质量的因素
质量控制 检查
系统适用性 试验
分析方法 验证
分析仪器 确认
证明样品分析结果的准确性
证实系统运行能够达到预期目标， 得到准确实验结果
证明方法能够实现预期目的， 按预期要求运行
鉴别
－ － － － ＋ － － － － ＋
杂质定量测定
+ － + +① ＋ －③ ＋ ＋ ＋ ＋
杂质限度检查
－ － － － ＋ ＋ － － － ＋
含量测定及溶出度测定
+ + + +① ＋ － － ＋ ＋ ＋
① 已有重现性验证，不需验证中间精密度。 ② 如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。 ③ 视具体情况予以验证。
– 溶解过程，溶液状态
• 有关物质计算方式
– 归一化法 – 自身对照法 – 外标法
• HPLC有关物质：平行2份 • 干燥失重：精密称定2份，每份称样量约1.0g • 水分：分装前平行3份；分装后取X支 • 炽灼残渣 ：1份 • 引湿性 ：DVS/药典附录引湿性 • 含量测定：对照品和原料各平行2份，每份不
分析方法验证的法规要求
• 方法验证的目的——证明所采用方法适合于相应检测项目的要求，能够真实反映产品 质量，做到质量可控！
• 新分析方法用于常规检测前必须验证 • 方法转移到新的实验室后需要进行重现验证（或方法确认） • 新药申报，质量标准中的分析方法必须验证！ • 生产工艺变更、制剂组分变更、分析方法修订时，质量标准中的分析方法必须验证！ • 方法验证的指导原则
• 常将含量测定用的标准品或对照品用于溶出度检查，而含 量测定方法与溶出度分析方法又不同，故极易引起问题！
效期和说明书
• 中国药品生物制品检定所提供的标准品大 部分均无使用说明书和使用期限。
• 大都沿用新的批号出现、旧的批号自动停 止的管理方式。
二级对照品（工作对照品）的标定
• 一级对照品的规格小、价格高、购买周期 长的缺点，对于实验室对照品用量大的企 业来说，使用二级对照品成了实验室的首 选。
湿度并在氮（氩）气氛围下分装
• 最小包装单元的实际装量与标示的装量应 符合规定的允差要求，固体原料的装量一 般为标示量的±10%
标化报告
（一）概述 （二）原料的来源与检验 （三）结论
标化报告
（一）概述
– 类别 – 各国药典收载情况：EP、USP、JP – 国内药品标准 – 结构式、分子式、分子量
– 《中国药典》2010年版二部附录XIX A（只有项目没有标准） – ICH Q2（A/B） – FDA cGMPs 211.165，211.194 – USP 通则<1225>, <1226>,<621>
验证项目及内容
• 不同项目验证内容不同！ • 以证明方法适用为根本目的！
项目内容
准确度 精密度 重复性 中间精密度 专属性② 检测限 定量限 线性 范围 耐用性
• 标准品——用于生物检定、抗生素或生物药品中含量或效价 测定的标准物质，以效价单位(U)表示。
• 一级对照品——在特定的背景下具有适宜的质量、其量值不 需要再与另外的标准物质进行对比的对照品
• 二级对照品——经与一级对照品对照而得来的对照品。确证 的范围及检测的程度小于一级对照品。（亦称：工作对照品）
• 选定样品——优质，高纯 • 标定样品——选择“合理”的方法
杂质对照品
• 是否需要设置杂质对照品
– 外标法定量？自身对照行不行？加校正因子行不行？ – 系统适用性（定位）？相对保留时间行不行？降解能
否获得？是否有相似替代品？ – 技术门槛？！
• 杂质对照品的研制
– 获得方式：定向合成、富集纯化、分离纯化 – 结构确证 – 纯度检查 – 是否稳定，能否满足长期供应？
“量体裁衣”方法学验证
方法验证的步骤
• USP<1225>规定实验室应采用试验方式进行方法验证：“应通过实 验室的研究制定成一定的分析方法验证程序，证明方法的性能参数符 合预期的分析应用要求。”
• 验证过程应满足以下条件：易于使用；能够用计算机系统自动控制； 每次分析的成本；样品能量；运行时间；以及环境、健康和安全要求
• 《国家药品标准物质管理办法》2011.10.1
• 《国家药品标准物质研制技术要求》
• 一级国家标准物质——具有很好的质量特性，其特性量值 采用定义法或其他精准、可靠的方法进行计量
• 二级国家标准物质——具有良好的质量特性，其特性量值 采用准确、可靠的方法或直接与一级标准物质相比较的方 法进行计量。
标化报告
（二）原料检验：
1. 性状 根据质量标准项下的描述判定质量的优劣； 若没有质量标准，也要将样品实际性状记录下来
理化性质：比旋度、折光系数、引湿性等 2. 鉴别 结构确证：UV、IR、NMR、MS、元素分 析、X衍射、HPLC/TLC/GC鉴别、关键官能团的专属 性鉴别
标化报告
3. 检查 ➢纯度 TLC、HPLC、 GC、DSC ➢干燥失重或者水分 ➢残留溶剂 ➢炽灼残渣
低于20mg
分装
• 分装条件的确定
– 引湿性 – 用途 – 使用方式
• 分装记录
– 温湿度 – 数量
• 分装后均匀性的考察
– 水分 – 有关物质
• 包装容器必须能够保证内容物的稳定性
–玻璃（塑料）安瓿主要用于易氧化及液体原料 –常规品种可采用西林瓶包装 –对于易于氧化或潮解的品种，必须控制分装间的
对照品标定项目
• 首批
– UV – IR – NMR – MS – 元素分析 – X-ray衍射 – 官能团分析
• 常用
– HPLC（DAD） – GC
– TLC
– CE
– DSC – 相容度法 – UV、IR、NMR – 容量法 – 旋光度 – 水分、残留溶剂、干燥
失重
标化实验
• 如实记录实验过程中的现象
仪器有确定的技术指标，经过检测 证实其适用于需要验证的方法
检测方法的选择
适用性
方法能够充分反映质控目标
通用性
方法能够满足实验室 经济性先进性
间方法传递的要求
方法与技术的 “更新换代”
方法准确、灵敏、简便、易行
含量和杂质分析方法的选择
• 含量与杂质分析是否采用同一个条件
– HPLC or UHPLC or 2DLC or GC – 正相 or 反相 or HILIC – IC or CE or 离子对
• 杂质对照品
标准物质建立的要求
• 制备
• 标定
• 保存和分发
• 质量标准中收载的标 准物质需要具有可行 性和适用性
• 可大量制备高纯物质 • 方法专属性强 • 稳定性良好 • 质量标准合理、可靠
对照品标定程序及项目
标化方案起草
• 查阅各国质量标准 • 原料的检验报告 • 原料的稳定性数据及引湿性 • 确定对照品用途，了解原料性质 • 制定标化项目及要求 • 形成初稿，负责人审核
WHO委托欧洲药事管 542 理局（EDQM、NIBSC）
美国药典会（USP） 3048
欧洲药事管理局 （EDQM）
英国药典会（BPCL） 英国政府化学分析实验 室（LGC）
2548 3109
日本公定书协会
246
（PMRJ）
对照品（标准品）、工作对照品、 杂质对照品
• 对照品——用于鉴别、检查、含量测定和校正检定仪器性能 的标准物质。
注意事项： – 开瓶后一次使用完毕 – 仅供国家药品标准规定项下使用
对照品局限性
• 尽管同一批对照品不同标定方法的含量有很好的相关性， 但并不完全相同，有时差别会很大。
• 如：头孢呋肟酯对照品，HPLC标定为96.9%，供含量测 定用；UV为98.8%，供溶出度测定。
• 中国药典凡例明确规定Chp对照品仅用于正文中所规定的 分析方法。
2014.10 南京
药物制剂质量研究
——方法选择与验证
山广志
中国医学科学院 北京协和医学院 医药生物技术研究所分析测试中心
药物
安全
有效
质量可控
药物质量研究
工艺、研究
确定质量限度
产品考察
QbD
是/否 订入标准
方法学验证
质量目标
检测方法选择 关键中间体质控
放行标准
终产品
药物研发的要求
安全
好药
有效
杂质情况
标化项目 ——无国家对照品的品种
• 性状（比旋度） • 鉴别（MS、IR、NMR、UV） • 检查
– 有关物质（国内外药典方法） – 水分/干燥失重 – 残留溶剂 – 炽灼残渣 • 含量测定（对标、容量法）
标化项目 ——有国家对照品的品种
• 性状&鉴别 • 检查
– 有关物质 – 水分/干燥失重 • 含量测定（对标法） 当国家对照品换批时，必须重新标定 三个实验室的数据
4. 含量测定 ➢容量法 ➢UV法 ➢HPLC法
定值方法
•
影响对照品准确定值的因素
• HPLC纯度 • 水分 • 炽灼残渣 • 残留溶剂 • 引湿性 • 稳定性
稳定性考察
• 先密后疏原则 • 考察项目
– 有关物质 – 水分/干燥失重 – 含量测定
• 可接受的变化限度
对照品的使用的注意事项
使用方式 ➢本品使用前不需处理，可直接使用 ➢ X℃干燥3小时后使用 ➢使用时自测水分
•制剂中其他成分（降解产物、防腐剂） •溶出度、释放度等功能检查的检测方法
【性状】
• 目视 •资料留存
【鉴别】
•是否专属 •是否存在干扰
【检查】
•内毒素、无菌、微生物限度 •其他方法（起码证实方法的专属性）
•有效成分的含量测定
【含量测定（效价）】
•方法准确性 •精密性
质量标准中常见检测方法
【性状】
国家药品标准物质分类
国家药品标准物质
1. 含量测定用化学对照品：系指具有 确定的量值，用于测定药品中特定 成分含量的标准物质。
2. 鉴别或杂质检查用化学对照品：系 指具有特定化学性质，用于鉴别或 确定药品某些特定成分的标准物质。
3. 对照药材/对照提取物：系指用于 鉴别中药材或中成药中某一类成分 或组分的对照物质。
• 含量与杂质采用何种检测器
– UV检测器是否ok – 折光、ELSD、CAD、NQAD – CD 、ED – MS？
• 前处理方法是否有效？
药物有效性的基石-对照品
• 理化检测用国家药品标准物质系指用于药品质量标准中物 理和化学测试用，具有确定特性，用以鉴别、检查、含量 测定、校准设备的对照品。
4. 校正仪器/系统适用性试验用对照 品：系指具有特定化学性质用于校 正检测仪器或供系统适用性实验用 的标准物质。
对照品的特点
药品标准物质研制管理机构
药典 中国药典 国际药典（Ph. Int） 美国药典（USP） 欧洲药典（Ph. Eur） 英国药典（BP）
日本药典（JP）
管理机构
品种
中国食品药品检定研究 2780 院（NIFDC）
方法验证的步骤
• 初步确定分析方法 • 制定验证方案
– 验证目的、验证项目、接受标准 – 准备仪器设备、原料、对照品 – 人员准备、文献材料调研
• 开展验证 • 收集实验记录和图谱 • 提交验证报告 • 评价方法是否通过验证
方法验证的筹备
——防止不必要的失误
• 用于测定关键验证参数的化学品，应具备 足够的数量，足够稳定，并且按照技术指 标核查其具有确切的成分和纯度。
UV、旋光、密度、熔点
【鉴别】 【检查】
【含量测定（效价）】
化学、UV、IR、NMR、旋光
化学、比色、pH、HPLC、GC、TLC、 IC、CE、溶出（释放）度、原子吸收、水分
HPLC、GC、容量法、酶法、生物测定法来自百度文库
检测方法选择和设置
• 任何分析测试的目的都是为了获得稳定、可靠和 准确的数据
– 今天你“QbD”了么？ – 本品“仿质量”还是“仿标准”？ – 质量标准是控制产品质量的基本手段和范围 – 检测方法是质量标准的手段