04第四章循环系统药物PPT课件
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钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌 和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致 心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛， 血压下降，因而减少心肌耗氧量。
L-亚型钙通道(二氢吡啶敏感钙通道)最重要。
-
11
分类(WHO)，表4-2/3
选择性阻滞： 苯烷胺类； 二氢吡啶； 苯并硫氮卓类； 非选择性阻滞： 氟桂利嗪类； 普尼拉明类。
-
14
合成： (邻硝基苯甲醛) 与乙酰乙酸甲酯、氨水(过量)、甲醇回流。
构象： 苯环垂直于二氢吡啶环； 3、5取代基的位阻有助于形成此构象。
构效关系： 图4-5
-
15
尼莫地平
3、5取代的酯与硝苯地平不同； C4有手性；药用消旋体； 代谢：
二氢吡啶芳化； 3-侧链中的-OCH3→-OH
某些二氢吡啶类可激活钙通道。
-
16
地尔硫卓
化学名：顺-(+)-3-（乙酰氧基）-5-[2（二甲胺基）乙基]-2,3-二氢-2-（4-甲氧 基苯基）-1,5-苯并硫氮-4-5H-酮。
OCH3
H S
H OCOCH3 HCl
NO CH2CH2N(CH3)2
-
17
结构特点：
有两个手性碳原子，在四个立体异构体 中cis-d-异构体(2S，3S)活性最大。 代谢：
按化学结构：
苯乙醇胺类
芳氧丙醇胺类
按对β1、β2亲和力差异分：
非选择性；
选择性β1；
非典型
-
2
盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride
化学名：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2丙醇盐酸盐。又名心得安 。
-
3
发现：
异丙肾上腺素→
3,4-二氯异丙肾上腺素→
普萘洛尔
结构特点：分子结构中有一个手性碳原子，有 一对旋光异构体，左旋体活性强，右旋体活性 弱。目前供药用为其外消旋体。
-
22
结构特点：
有两个手性碳原子，在四个立体异构体 中cis-d-异构体(2S，3S)活性最大。 代谢：
脱乙酰基； 脱N-甲基； 脱O-甲基。
-
23
构效关系：图4-8 合成： (2-氨基硫酚) 缩合1：4-甲氧苯基缩水甘油酸酯； 缩合2：ClCH2CH2N(Me)2； 乙酰化：Ac2O； 成盐：HCl。
-
24
盐酸维拉帕米
化学名称为：α-［３-［［２-（３，４二甲氧苯基）乙基］甲氨基］丙基］-3， 4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐
-
25
结构特点：
-
26
合成路线
-
27
稳定性：很好；耐光、热、酸、碱 但甲醇溶液紫外线照2h降解50% 代谢产物： （1）降Verapamil：活性只有原药20%； （2）失O-甲基产物：无活性。
脱乙酰基； 脱N-甲基； 脱O-甲基。
-
18
脱乙酰基
O CH3
S OH
NO N CH3 CH3
O CH3
S
O
CH3
N OO
N CH3 CH3
脱N-甲基
脱O-甲基
OH
S
O
CH3
N OO
N CH3 CH3
-
O CH3
S
O
CH3
N OO
N H
CH3
19
构效关系：图4-8 合成： (2-氨基硫酚) 缩合1：4-甲氧苯基缩水甘油酸酯； 缩合2：ClCH2CH2N(Me)2； 乙酰化：Ac2O； 成盐：HCl。
-
20
盐酸维拉帕米
化学名称为：α-［３-［［２-（３，４二甲氧苯基）乙基］甲氨基］丙基］-3， 4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐
OMe
MeO MeO
CH3 N
-
OMe
NC *
CH3
，HCl
CH3
21
地尔硫卓
化学名：顺-(+)-3-（乙酰氧基）-5-[2（二甲胺基）乙基]-2,3-二氢-2-（4-甲氧 基苯基）-1,5-苯并硫氮-4(5H)-酮。
第四章 循环系统药物
β受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 钠、钾通道阻滞剂 ACE抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂 NO供体药物 强心药 调血脂药 抗血栓药 其它心血管系统药物
-
1
第一节 β受体阻滞剂
能阻断过多的儿茶酚胺，减慢心率，减小心肌 收缩力，从而减少心肌耗氧量，缓解心绞痛。
分类：
-
6
构效关系：图4-2 结构改造：
萘环→苯环； 苯环取代基变化； 侧烷胺链取代基变化。 保留结构： 芳环、侧烷胺链、 β-OH
-
7
酒石酸美托洛尔
化学名：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧基乙 基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-酒石酸盐 。
-
8
结构特点：分子结构中有手性中心，供药用为 其消旋体。因为是L(+)-酒石酸盐，故测得的比 旋度为+6.5°至+10.5°。
-
12
硝苯地平
第一代钙拮抗剂 化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基
苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯
-
13
性状：黄色结晶性粉末。 稳定性：
遇光：二氢吡啶芳化，-NO2→-NO； 遇氧化剂：二氢吡啶芳化。
代谢(产物无活性)：依次发生：
二氢吡啶芳化
3-COCH3O →-OH； 2-CH3→-CH2OH； 2、3位取代基环合为内酯。
稳定性：
热：稳定；
酸：侧链氧化；
光： 遇光易变质。
-
ຫໍສະໝຸດ Baidu
4
颜色反应： 水溶液，加硅钨酸试液，淡红沉淀。
代谢： α-萘酚，与-Glu结合； 侧链氧化：异丙氨 →COOH
-
5
合成：(α-萘酚) 缩合1(氯代环氧丙烷)； 缩合1(异丙胺)； 成盐(HCl)。
有关物质：α-萘酚 检查：对重氮苯磺酸盐反应，橙红色。
-
30
硫酸奎尼丁
(9S)-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9- 醇硫
酸盐二水合物
3R、4S、8R、9S
H
H
N
H
HO CH3O
稳定性：很稳定。
代谢：
苯环上甲乙醚→OH(去甲基) → COOH； 苯环上甲乙醚β羟化 侧链胺氧化→COOH
-
9
β 1受体选择性阻滞剂。
(4-取代苯氧丙醇胺。)
侧链N的适当取代，与受体形成氢键， 是产生选择性的重要因素。
-
10
第二节 钙通道拮抗剂
钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中 的关键物质。
-
28
第三节 钠、钾通道阻滞剂
I类：钠通道阻滞剂 II类： β受体阻滞剂 III类：钾通道阻滞剂 IV类：钙通道阻滞剂
-
29
第三节 钠、钾通道阻滞剂
I类 一、钠通道阻滞剂(
抗心律失常药)
动作电位0相。 抑制Na+内流→ 电位振幅↓、减慢传导 →延长
有效不应期 → 抗心律失常。
分为Ia、Ib、Ic三类。 Ib类：苯-X-乙胺。
L-亚型钙通道(二氢吡啶敏感钙通道)最重要。
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11
分类(WHO)，表4-2/3
选择性阻滞： 苯烷胺类； 二氢吡啶； 苯并硫氮卓类； 非选择性阻滞： 氟桂利嗪类； 普尼拉明类。
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14
合成： (邻硝基苯甲醛) 与乙酰乙酸甲酯、氨水(过量)、甲醇回流。
构象： 苯环垂直于二氢吡啶环； 3、5取代基的位阻有助于形成此构象。
构效关系： 图4-5
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15
尼莫地平
3、5取代的酯与硝苯地平不同； C4有手性；药用消旋体； 代谢：
二氢吡啶芳化； 3-侧链中的-OCH3→-OH
某些二氢吡啶类可激活钙通道。
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16
地尔硫卓
化学名：顺-(+)-3-（乙酰氧基）-5-[2（二甲胺基）乙基]-2,3-二氢-2-（4-甲氧 基苯基）-1,5-苯并硫氮-4-5H-酮。
OCH3
H S
H OCOCH3 HCl
NO CH2CH2N(CH3)2
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17
结构特点：
有两个手性碳原子，在四个立体异构体 中cis-d-异构体(2S，3S)活性最大。 代谢：
按化学结构：
苯乙醇胺类
芳氧丙醇胺类
按对β1、β2亲和力差异分：
非选择性；
选择性β1；
非典型
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2
盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride
化学名：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2丙醇盐酸盐。又名心得安 。
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3
发现：
异丙肾上腺素→
3,4-二氯异丙肾上腺素→
普萘洛尔
结构特点：分子结构中有一个手性碳原子，有 一对旋光异构体，左旋体活性强，右旋体活性 弱。目前供药用为其外消旋体。
-
22
结构特点：
有两个手性碳原子，在四个立体异构体 中cis-d-异构体(2S，3S)活性最大。 代谢：
脱乙酰基； 脱N-甲基； 脱O-甲基。
-
23
构效关系：图4-8 合成： (2-氨基硫酚) 缩合1：4-甲氧苯基缩水甘油酸酯； 缩合2：ClCH2CH2N(Me)2； 乙酰化：Ac2O； 成盐：HCl。
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24
盐酸维拉帕米
化学名称为：α-［３-［［２-（３，４二甲氧苯基）乙基］甲氨基］丙基］-3， 4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐
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25
结构特点：
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26
合成路线
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27
稳定性：很好；耐光、热、酸、碱 但甲醇溶液紫外线照2h降解50% 代谢产物： （1）降Verapamil：活性只有原药20%； （2）失O-甲基产物：无活性。
脱乙酰基； 脱N-甲基； 脱O-甲基。
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脱乙酰基
O CH3
S OH
NO N CH3 CH3
O CH3
S
O
CH3
N OO
N CH3 CH3
脱N-甲基
脱O-甲基
OH
S
O
CH3
N OO
N CH3 CH3
-
O CH3
S
O
CH3
N OO
N H
CH3
19
构效关系：图4-8 合成： (2-氨基硫酚) 缩合1：4-甲氧苯基缩水甘油酸酯； 缩合2：ClCH2CH2N(Me)2； 乙酰化：Ac2O； 成盐：HCl。
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20
盐酸维拉帕米
化学名称为：α-［３-［［２-（３，４二甲氧苯基）乙基］甲氨基］丙基］-3， 4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐
OMe
MeO MeO
CH3 N
-
OMe
NC *
CH3
，HCl
CH3
21
地尔硫卓
化学名：顺-(+)-3-（乙酰氧基）-5-[2（二甲胺基）乙基]-2,3-二氢-2-（4-甲氧 基苯基）-1,5-苯并硫氮-4(5H)-酮。
第四章 循环系统药物
β受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 钠、钾通道阻滞剂 ACE抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂 NO供体药物 强心药 调血脂药 抗血栓药 其它心血管系统药物
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1
第一节 β受体阻滞剂
能阻断过多的儿茶酚胺，减慢心率，减小心肌 收缩力，从而减少心肌耗氧量，缓解心绞痛。
分类：
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6
构效关系：图4-2 结构改造：
萘环→苯环； 苯环取代基变化； 侧烷胺链取代基变化。 保留结构： 芳环、侧烷胺链、 β-OH
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酒石酸美托洛尔
化学名：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧基乙 基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-酒石酸盐 。
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结构特点：分子结构中有手性中心，供药用为 其消旋体。因为是L(+)-酒石酸盐，故测得的比 旋度为+6.5°至+10.5°。
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12
硝苯地平
第一代钙拮抗剂 化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基
苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯
-
13
性状：黄色结晶性粉末。 稳定性：
遇光：二氢吡啶芳化，-NO2→-NO； 遇氧化剂：二氢吡啶芳化。
代谢(产物无活性)：依次发生：
二氢吡啶芳化
3-COCH3O →-OH； 2-CH3→-CH2OH； 2、3位取代基环合为内酯。
稳定性：
热：稳定；
酸：侧链氧化；
光： 遇光易变质。
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ຫໍສະໝຸດ Baidu
4
颜色反应： 水溶液，加硅钨酸试液，淡红沉淀。
代谢： α-萘酚，与-Glu结合； 侧链氧化：异丙氨 →COOH
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5
合成：(α-萘酚) 缩合1(氯代环氧丙烷)； 缩合1(异丙胺)； 成盐(HCl)。
有关物质：α-萘酚 检查：对重氮苯磺酸盐反应，橙红色。
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30
硫酸奎尼丁
(9S)-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9- 醇硫
酸盐二水合物
3R、4S、8R、9S
H
H
N
H
HO CH3O
稳定性：很稳定。
代谢：
苯环上甲乙醚→OH(去甲基) → COOH； 苯环上甲乙醚β羟化 侧链胺氧化→COOH
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9
β 1受体选择性阻滞剂。
(4-取代苯氧丙醇胺。)
侧链N的适当取代，与受体形成氢键， 是产生选择性的重要因素。
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10
第二节 钙通道拮抗剂
钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中 的关键物质。
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第三节 钠、钾通道阻滞剂
I类：钠通道阻滞剂 II类： β受体阻滞剂 III类：钾通道阻滞剂 IV类：钙通道阻滞剂
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29
第三节 钠、钾通道阻滞剂
I类 一、钠通道阻滞剂(
抗心律失常药)
动作电位0相。 抑制Na+内流→ 电位振幅↓、减慢传导 →延长
有效不应期 → 抗心律失常。
分为Ia、Ib、Ic三类。 Ib类：苯-X-乙胺。