单胺氧化酶抑制剂的研究进展

四、黄酮类
• 黄酮类化合物广泛存在自然界的各种植物和日常的
水果蔬菜中，天然的黄酮可以分为黄酮类、黄酮醇
、二氢黄酮类、查尔酮等15 种。黄酮的功效是多方
面的，它不仅是一种很强的抗氧剂，还可以清除体
内的自由基，以调节各种酶的生物活性，包括单胺
氧化酶。
• Franco Chimenti等通过筛选天然产物单胺氧化酶的抑制
二、 咪唑类
• 据有关文献报道，咪唑和胍衍生物能抑制单胺氧
化酶的活性，其抑制的机理为咪唑和胍等化合物
能和单胺氧化酶的I2-结合位点结合， 且咪唑类
化合物与单胺氧化酶B-I2B 的结合能力要高于单
胺氧化酶A-I2A。但目前对咪唑类衍生物的研究 来看，以咪唑为主要母体的单胺氧化酶抑制剂的 抑制活性和选择性均不是很理想，所以有必要对 咪唑类的单胺氧化酶抑制剂进行研究。
常与活性区域的关键氨基酸形成稳定的氢键。
三、香豆素类
• 香豆素是在自然界中大量存在的一类天然产
物，具有抗氧化和抗癌等生物特性，近几年
人们发现香豆素对单胺氧化酶具有很好的抑 制活性作用。香豆素类化合物不仅可以作为 单胺氧化酶抑制剂，也可作为乙酰胆碱酶抑 制剂。
• 大量文献表明香豆素类化合物的抑制活性强弱和选择性大
酶有较高的选择性， 值达25。
• Anasuya Sahoo 等合成了3,5- 二芳基吡唑（化合物2）并对其活性进了研究，
当吡唑中的N1 没有任何取代基团时，化合物对MAO-B 具有选择性，当吡唑中的 N1上含有苯酰基和硫酰基时，化合物对MAO-A 具有选择性，并且这些化合物均 为可逆性抑制剂。分子模拟研究发现：N1 位的苯砜基、酰胺基、羰基通常与 TYR444 或TRY407 中的羟基形成氢键，吡唑环被FAD、TRY407、TRY444 所 形成的芳香环包围。通过不同的取代基和分子模拟分析取代基的作用可以帮助我 们有效地合成有选择性的MAO 抑制剂。 有人合成了2-亚硫酰胺基2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲唑，并讨论 了亚硫酰胺基的不同取代基团对 单胺氧化酶选择性的影响：当亚 硫酰胺基上没有取代或N-甲基， N-乙基时化合物对MAO-B的抑制 活性和选择性均有所增强（化合 物3， 4 和5）；然而亚硫酰胺基 上有N-烯丙基和N-苯基（化合物6 和7） 时化合物对MAO-A 有选择 性抑制作用，这些化合物均是属 于吡唑类且为可逆性抑制剂。
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内 容
1
吡唑类
2
3 4 5 6 7
咪唑类 香豆素类
黄酮类 吡咯类 噻唑类 噁唑烷酮类
一、吡唑类
• Franco Chimenti等合成了一系列吡唑衍生物， 并检测其对单胺
氧化酶A 和B 的抑制活性，结果发现大部分吡唑化合物对单胺氧 化酶具有选择性抑制作用。大量研究表明吡唑中N1 上的H 用不 同的酰基、酰胺基和硫酰胺基取代对单胺氧化酶抑制剂的抑制活 性和选择性及其重要，通过分子模拟研究得知硫酰胺基或酰胺基 可以通过与FAD 的共价结合来阻碍MAO 的催化位点。当化合物 中的苯基上有卤素取代基时可增强该类化合物对B 的活性和选择 性， 像化合物1 对单胺氧化酶B 的IC50=2.751μmol/L， 且对B
，4位有F 取代基时(化合物31)，其对
MAOB 的抑制活性和选择性分别可达到 IC50=14.20 nmol/L和SI=2673。
• 香豆素上的7-位取代基对香豆素化合物的抑制活性影响很大，
Angelo Carotti合成了香豆素的7-位分别有不同大小和不同亲脂性的 醚基、酮基、酯基、氨基等基团，体外实验表明这些化合物均是优先 抑制MAO-B 且IC50均在nmol/L级左右；但是当7-位取代基为酰胺 基时，化合物对MAO-A 的抑制活性反而较好； 随着7-位取代基的亲
• Gabriela daS 等用不同的芳香醛与乙二胺在微波条件下
合成了化合物7~10 等一系列咪唑类化合物，但遗憾的是 所得的化合物对单胺氧化酶A 和单胺氧化酶B的抑制活性 和选择性均不是很理想, 有进一步衍生的必要。
•Francesco Gentili等合成了含有苯环、吡啶环、喹啉、萘环等杂环的咪唑类
脂性的增强， 它们对MAO-B 的抑制活性也随之增加。这说明不仅7位不同的取代基对MAO-B 抑制活性有影响，与取代基的亲脂性大小 也是密切相关的，当然位阻效应也是很重要的。分子模拟结果与香豆
素类化合物大多数MAO 抑制剂是一致的，在MAO-B 中香豆素环往
往堆积在TRY398、TRY435之间，形成π-π 键。而在MAO-A 中香 豆素不仅没有和TRY407 和TRY444 形成π-π 键，并且离FAD和 MAO 活性催化相关的氨基THR399、GLN206 和CYS172 较远。
优先使苄胺和苯乙胺脱氨基化。研究表明， 单胺氧化酶在
神经组织中过多，会产生过量的胺代谢产物， 而这些产物 被认为是引发各类精神疾病的重要原因。这些特性决定单胺
氧化酶抑制剂在临床的重要性，单胺氧化酶A 主要用于治疗
神经衰弱等疾病，而单胺氧化酶B 主要用于治疗帕金森病和 阿尔茨海默氏症。 Logo
• 过去的几十年研究发现了大量的新型单胺氧化酶抑制剂。总的来说可
物57，58 等肼基上连有吡啶环或其他环烷
烃的化合物时，其抑制性主要是对MALeabharlann BaiduB 具 有选择性，抑制活性较好的是肼基上连有吡啶 杂环基团。他们还考察了肼基上的取代基为邻
甲基环己烷，苯环上不同位置的不同取代基对
MAO 的抑制活性和选择性的影响，结果发现 苯环上有卤代烃基，腈基或硝基等吸电子基团 时化合物对MAOB 的选择性有所增强。当2
• 考虑到富电子的芳环基团和氨基与MAO 的氨基酸作用对MAO 的
抑制活性起到关键的作用，所以Roberto Di Santo等合成了一 系列含氨基、吡啶基、哌嗪基的吡咯乙酰胺和相关的胺醇类化合物 ，所有的化合物都对MAO-A具有潜在的选择性抑制除了化合物
41 能选择性抑制MAOB 且实验证明该化合物可以作为设计选择
以分为三代：第一代包括不可逆的非选择性的单胺氧化酶抑制剂；第 二代包括不可逆的选择性的单胺氧化酶抑制。第一代和第二代抑制剂 应用于临床时常引发心血管等疾病，因此已被弃用。引发副作用的原 因通常认为与单胺氧化酶的不可逆性和选择性有关。
• 因此，近几年学者们潜心研究各种结构的单胺氧化酶抑制剂，试图寻
找到可逆的、选择性高的单胺氧化酶抑制剂即第三代单胺氧化酶抑制 剂，以便将来可以找到安全而广泛应用于临床的单胺氧化酶抑制剂， 同时也研究了抑制剂对单胺氧化酶抑制作用的机制。尽管单胺氧化酶
单胺氧化酶抑制剂的 研究进展
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• 单胺氧化酶(MAO)存在两种同分异构体即单胺氧化酶A(MAOA)和单胺氧化酶B(MAO-B),它们都有一个黄素腺嘌呤二核苷 酸辅酶以共价键链接到活性中心区域的半胱氨酸残基上。它 们能催化氧化生物体内的各种胺类物质（多巴胺，5-羟基色 胺，去甲肾上腺激素，色胺等），最终产物醛和双氧水与细 胞的氧化密切相关。单胺氧化酶的两种亚型结构主要是以专 一的底物和不同的抑制剂来分类的，其中单胺氧化酶A 对血 青素和去甲肾上腺素有较大的亲和力， 而单胺氧化酶B 则
化合物，因为这些杂环在大多数的MAO 抑制剂中存在， 并且有些是维持 MAO 抑制剂活性的关键基团。结果发现这些咪唑类化合物大都对单胺氧化 酶A 具有选择性可逆性抑制作用，且研究发现具有很强亲脂性的化合物11
只对小鼠的肝中的MAO-A 具有抑制作用，而对脑中的MAO-A 无抑制作用
，同时发现化合物12 是一较好的咪唑呋喃类单胺氧化酶抑制剂的先导化合 物， 这样就可以通过衍生化合物12 寻找出对人体或动物体不同组织中的 MAO-A 具有区域选择性的抑制剂。
• Claudia Bind等仿照沙芬酰胺（一种治疗帕金森的药物，结构
如15）的化学结构构建了7-（3-氯苄氧基）-4（甲胺）甲基香豆素和7-（3-氯苄氧基）-4 甲醛基-香豆素（化合物16）。 进一步的体内体外实验表明它们是很强的、短暂的、可逆的、 选择性的MAO-B 抑制剂。MAO-B 与三种抑制剂结合的晶体表 明均为非共价结合，可以减小抑制剂的毒副作用。
• 目前所合成的吡咯类化合物都对MAO-B 具有选择地可逆性的抑制作用，
其与单胺氧化酶的作用机制同吡啶与单胺氧化酶的一样。 ModupeOgunrombi等合成一系列的1-甲基-3 苯吡咯衍生物（29~ 40）并探讨了其抑制活性与苯环上不同取代基的关系。结果表明，对 MAO-B 最好抑制活性和最差抑制活性的化合物分别为1-甲基-3-（4-三 氟甲苯）吡咯和1-甲基-3-苯基吡咯。
小与香豆素3，4，7 位的不同取代基有关。Maria Joao
Matos等研究了一系列的6-甲基-3-苯基香豆素化合物苯环
上不同位置的甲氧基的关系，并讨论了苯环不同位点的甲
氧基对抑制剂活性和选择性的影响。结果6-甲基-3(间甲氧 基苯)香豆素的活性最高(IC50=0.80 nmol/L),并且对单胺 氧化酶B 的选择性是盐酸司立吉林的数倍。
剂时发现查尔酮类衍生物对MAO-B 具有选择抑制性且抑
制活性好（IC50都在nmol/L 左右）,且为不可逆性抑制剂
（ 化合物20~23）。Franco Chimenti等又进一步用查 尔酮合成了3-苯基二氢黄酮（化合物26）、3-苯基黄酮 （化合物27）和3-苯基硫黄酮（化合物28）等衍生物。 结果发现该类化合物均为单胺氧化酶B 抑制剂，并且它们 对单胺氧化酶B 的抑制作用大小一般为：3-苯基二氢黄酮 类＞3-苯基硫黄酮类＞3-苯基黄酮类。
性的MAOB 抑制剂的先导化合物。吲哚化合物作为吡咯类化合物 ，同样对单胺氧化酶具有抑制作用，像Romano Silvestrid研究
小组就合成了一系列对单胺氧化酶A 具有较好选择性且可逆的抑制
剂， 除了化合物51 对MAOB 有选择性， 其中对MAOA的芳香 环包围，且与TRY407 和TRY444 形成分子堆积作用。
• 还有学者研究了不同取代位置的甲酸黄酮化合物对单胺氧化酶的抑制活
性和选择性影响较大：2-甲酸黄酮(化合物24)对MAO-A 和MAO-B 几 乎都没有抑制活性， 然而3-甲酸黄酮（化合物25）对MAO-B 具有极 高的抑制活性（IC50=4.8 nmol/L）和选择性（SI＞2083）。分子模 拟表明，2-甲酸黄酮进入MAO-B 中，其甲酸基团靠近FAD，并与FAD
的C4 形成共价键结合，而吡喃酮与周围的氨基均没有形成共价键，
sp2 杂化的氧原子与TRY435 的-OH 距离超过3 ，3-甲酸黄酮进入了 MAO-B 催化区域，芳环朝向内侧，甲酸基团与TRY326 形成氢键，吡
喃酮完美的嵌在TYR398和TYR435 之间，形成了很强的分子堆积力。
五、吡咯类
• 还有学者研究了苯并咪唑和咖啡因类似物对MAO 的抑制效果，咪唑类似
物(E)-8 功能（3，4 二氯苯乙烯基）咖啡因（化合物13）和（E）-2 苯 乙烯苯并咪唑(化合物14)均是潜在的MAO-B 竞争性可逆的抑制剂。当咖 啡因类似物的C-8 位有苯烯丙基时，咖啡因对MAO-B 的抑制活性大大增 加，表明苯乙烯基能加强咖啡因类似物与MAO-B 的吸附作用。分子研究 表明咪唑类化合物与酶结合横跨了入口区域和底物区域，咪唑上的N 通
与底物和抑制剂的作用机制已经有了很大的进展，但目前设计可逆的
选择性单胺氧化酶抑制剂还没有什么可靠的规律可循，因此有必要对 现有的单胺氧化酶进行分类讨论，以便从化学结构上进行修饰从而筛 选出更为有效的单胺氧化酶抑制剂。现主要按照化学结构分类概括了
近10 年的单胺氧化酶抑制的研究进展以及抑制剂的作用机理。
六、噻唑类
• Franco Chimenti研究小组近几年对噻唑类化合物对
MAO 的抑制活性做了大量的研究，通过体外单胺氧化 酶活性检测发现: 所有的化合物对MAO 的抑制活性均 在μmol/L以下且为不可逆性抑制剂，选择性在 0.0087~119 之间（主要取决于不同的取代基团） 。
•
像53~56 等化合物肼基上连有脂肪链，呋喃 或噻吩基团时，这些化合物对MAO 基本没有 选择性或选择性较小，当然其抑制活性和选择 性与脂肪链链长也存在着一定的关系。像化合