药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用

Stomach
Melanoma Pancreas Liver (Hepatoma) Cholangioca
20-30%
15-25% 15-25% 5-15% 5-15%
4-6 months
4-6 months 3-5 months 2-4 months 2-4 months
6-9 months
6-9 months 6-9 months 6-9 months 6-9 months
局部治疗时代
第一代
化疗时代
第二代
个体化治疗时代
第三代
转化医学（分子诊断技术）
2004年 ASCO会议预测：5-10年后进入 “个体化治疗”时代
2009年ASCO会议倡议：吹响肿瘤个体化医疗的号角
2011年ASCO会议：肿瘤“个体化医疗”进入快车道
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7
个体化治疗概念 给合适的病人、在合适的时候、使用合适的治疗

吉非替尼
250mg 1次/天
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31
吉非替尼显著的临床疗效
6 weeks
吉非替尼
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1例结肠癌的个体化用药

患者，女，49岁，结肠恶性肿瘤术后2年，术后行FOLFOX方案化
疗6次。复查提示肝转移。院外行FOLFIRI+西妥昔单抗化疗，疗效 不佳。
案例分析 总结与展望
2011月年6
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肿瘤个体化分子靶向治疗
小分子化合物

表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼等 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼
多激酶抑制剂：索拉非尼
大分子单克隆抗体

抗EGFR单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗 抗Her-2单抗：曲妥珠单抗 抗CD20单抗：利妥昔单抗 抗血管内皮生长因子受体抑制剂（VEGFR）抑制剂：贝伐单抗
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乳腺癌与Her2
表皮生长因子受体家族最重要的成员之一
调控肿瘤细胞的增殖、存活、迁移及分化
在20~30%的早期乳腺癌患者中高表达
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Her2与曲妥珠单抗（赫赛汀）

以Her2为靶点的单克隆抗体——首个用于乳腺癌临床治疗的分子靶向药物 多项研究表明，赫赛汀的疗效与Her2 mRNA表达水平有关 第44届ASCO会议数据显示：晚期乳腺癌的临床中，Her2 mRNA过表达的患 者在接受赫赛汀治疗时有较长的无疾病进展生存期和总生存期。
一项覆盖了9个国家和地区，1217例病人的泛亚洲研 究表明：没有相关的靶标却接受了靶向治疗，死亡风险 将增加185%。 —— 新英格兰医学杂志.2009.9.361(10) 对EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌患者，不使用 EGFR-TKIs类药物简直就是“悲剧”。 ——德克萨斯大学安德森癌症中心，2011
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结直肠癌K-ras突变
K-ras常发生密码子12、13、61
的突变，其中以12号密码子
GGT→GTT最常见。 NCCN 2010年临床指南中推荐： 在接受西妥昔单抗治疗前， 进 行KRAS基因突变检测，可确定 患者是否适合接受靶向治疗。
检测靶标 K-ras （第12、13、 61位突变）

中国治疗指南和NCCN、ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转 移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测。
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结肠癌与Kras、B-raf 基因

Cetuxamab(西妥昔单抗)

2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌

Panitumumab（帕尼单抗）

2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌
个体化治疗开始于优势人群
亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果较好。
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Mitsudomi et al., Cancer science 2007 15
疗效差异带来了思考 传统筛选模式发生了转变
亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者中大部分存在 EGFR基因突变。
西Leabharlann Baidu交通大学第二附属医院药学部 10
抗肿瘤靶向治疗模式
分子
内容
有无 PCR 基因突变 类型 位置 效应 有无 基因、蛋白表达 水平 效应 基因测序 预测疗效 诊断
检测技术
临床应用
蛋白芯片
核酸杂交
预后评估
免疫化学
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CONTENTS
肿瘤个体化医学进展
渠道部第二季度经营分析 靶向治疗与药物基因组学
检测结果 未突变 突变
临床意义 K-ras基因正常，药物疗效较好 K-ras基因突变，产生原发性耐药，药物疗效差
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结直肠癌与B-raf基因

B-raf基因为EGFR信号通路中位 于K-ras下游的一个基因，编码 MAPK通路中丝氨酸/苏氨酸蛋 白激酶，该酶将信号从RAS传导 至MEK，从而参与调控细胞内 多项反应。
18
结果
外显子21
单碱基替代（L858R、L861Q）
外显子20
插入/重叠（L858Q、 D761Y 、 T854A等），T790M单碱基替代突 变
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不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同
EGFR基因突 变率 100% 59.7% 35% 10~15%
NEJ002人群
药物 吉非替尼
IPASS人群
吉非替尼
中国注册临床
吉非替尼
TORCH
厄洛替尼
人群
EGFR M+
腺癌 不或少吸烟
43% 5.7月 18.8月
东方非选择人群
西方非选择人群
ORR PFS OS
73.7% 10.8月 30.5月
27% 3.3月 10月
NA 2.2月 8.5月
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尽早对腺癌患者进行EGFR突变检测
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EGFR常见基因突变类型
突变位点 外显子18 外显子19 突变类型 单碱基替代（G719S、G719C） 缺失突变（最常见的是del E746A750） 敏感突变 热点突变。突变阳性者对 EGFR-TKI的有效率为70% ～80%，野生型患者有效率 约10~15%。西方人群突变 频率为10~15%，东方人群 为35%。 耐药突变。T790M突变使 空间位阻增大，使EGFRTKI无发与TK结合，大大 地降低了药物的敏感性。
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结肠癌与K-ras、B-raf 基因

K-ras或B-raf基因突变

K-ras和B-raf基因 均未突变
靶向治疗： 帕尼单抗、 西妥昔单抗
其它治疗方式
K-ras突变可能导致30%~40%的转移性大肠癌抗EGFR治疗无效，而Braf突变则可能造成另外10%~15%治疗无效。在启动EGFR抗体靶向治 疗前，需同时检测K-ras和B-raf突变。
Environment
Disease
Genetics
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EGFR基因型

目前发现EGFR外显子18-21是最常见 的基因突变位点，突变类型有30多种 。他们能导致不依赖于配体的EGFR酪
氨酸激酶区激活，称为激活突变。激
活突变有三种类型：缺失突变、替代 突变、复制或插入突变，它们都发生 在酪氨酸激酶区域。
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我院个体化用药服务模式
临床诊断 医师 基因检测 药师 临床药学室给出基因检 测报告和用药建议
临床医师根据基因检测报告 给予患者进行个体化治疗 优化治疗方案
临床医师满意度高 患者满意度高
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1例肺癌的个体化用药

患者，女，68岁，肺癌晚期，右侧胸腔积液，冠心病，心绞痛......
有效 无害 有效 有害
无效 无害
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无效 有害
8
21世纪肿瘤治疗策略-靶向治疗
靶向治疗：
是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物， 药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性
死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为
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5
传统的化疗模式
有效，部分可能发 生严重不良反应
30% 70%
缺点：
有效率 无效率
对肿瘤细胞的非特异性杀灭
肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤疗效差 毒副反应明显
无效
接受传统化疗的肿瘤患者有效率
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肿瘤治疗模式的历史演变

研究表明：B-raf基因在恶性黑色 素瘤、甲状腺癌、结直肠癌、肺
癌等均存在不同比例的突变，在
结直肠中的突变频率约为15%左 右，主要发生在外显子15上的激 活区，该突变可导致患者对抗体 类药物如西妥昔单抗产生耐药性。
检测靶标 B-raf （V600E）
检测结果 未突变 突变
临床意义 B-raf基因正常，未引起原发性耐药，药物疗效较好 B-raf基因突变，引起原发性耐药，降低药物疗效
药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用
CONTENTS
肿瘤个体化医学进展
渠道部第二季度经营分析 靶向治疗与药物基因组学
案例分析 总结与展望
2011月年6
肿瘤生物学特征
分子 遗传学表型的改变 细胞 恶性增殖与无控生长 宏观
侵袭性生长与转移
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中国肿瘤发病率和死亡率总体情况
总体肿瘤的发病率和死亡率：

肿瘤发病率：每10万人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌症。 肿瘤死亡率：每10万人有181人患癌症死亡；一生中有13%的概率患癌死亡； 每分钟有6人被确诊为癌症，平均每5位癌症患者有3人死亡。
2012年中国癌症发病人数为306.5 万，约占全球发病的五分之一；癌 症死亡人数为220.5万，约占全球 癌症死亡人数的四分之一。
“生物导弹”。
优势：
“寻找与破坏” （Seek & Destroy） “靶向与控制” （Target & Control）
选择性杀灭 更高的疗效
对肿瘤相关分子靶点的特异性作用
对耐药性细胞的杀伤作用
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靶向药物对患者有“选择性”
靶向药物的疗效取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存 在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
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结直肠癌与Kras基因

K-ras蛋白是EGFR信号传导中 关键下游调节因子。
K-ras 信号通路

K-ras基因属Ras基因家族，正常 时能调控细胞生长路径；发生异 常时，导致细胞持续生长并阻止 细胞凋亡。在结直肠癌中突变频 率为20~50%。

研究发现， K-ras基因突变使结 直肠癌患者对西妥昔单抗的治疗 产生耐药性。

也是胃癌预后的重要指标，约
16%的胃癌患者为Her2阳性。
NCCN指南推荐可用于Her2过表达 的转移性胃癌一线治疗
ASCO：美国临床肿瘤学年会
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CONTENTS
肿瘤个体化医学进展
渠道部第二季度经营分析 靶向治疗与药物基因组学
案例分析 总结与展望
2011月年6
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其他
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肺癌与EGFR

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）

Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）
胞外区 （结合配体） 跨膜区
胞内区 （激酶活性区）
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The Oncologist. 2007;12:90-98 14
调整治疗方案：FOLFIRI+贝伐珠单抗
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FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗前和6周期后疗效对比
6周期后
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2012年中国肿瘤登记年报
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目前肿瘤临床用药存在的问题
不同疾病类别药物反应率比较
西安交通大学第二附属医院药学部 4
目前肿瘤临床用药存在的问题
不同肿瘤类别药物疗效比较
Cancer Type Breast Colon NSCLC Esophagus Response Rate 25-55% 25-35% 20-30% 30-50% Median Duration of Response 6-12 months 6-8 months 4-6 months 4-6 months Median Survival 24-36 months 12-18 months 6-9 months 6-9 months