酒石酸美托洛尔临床研究者手册

酒石酸美托洛尔临床研究者手册

一、研究概况

高血压是世界最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一。高血压与高血脂均是心血管疾病的危险因素，一般认为高血压对动脉粥样硬化有促进作用，高血压患者也常并发高脂血症、胰岛素抗性及糖尿病等疾病，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。我国大多数城市人口死亡原因占第一位的是心血管疾病，并且随着我国人口的老龄化，发病率也在不断攀升。高血压属常见病和多发病，全球发病率已高达24％，我国平均发病率在15％左右。

高血压患者通常都会有头痛、头晕、面赤、恶心等症状，服药后多能缓解，但随着时间的推移，若血压控制不佳，则会逐渐出现靶器官损害：心脏（左心室肥厚、心绞痛或有心梗、心衰）；脑中风或一过性脑缺血；肾功能衰竭；周围血管病；视网膜损害等。高血压病有着患病率高、致残率高、合并症死亡率高的“三高”特点，其死亡率可达10%～30%；在对脑卒中的病人调查中发现，长期收缩压升高9mmHg或舒张压升高5mmHg，脑卒中发生率增加1/3；收缩压升高18mmHg或舒张压升高10mmHg，脑卒中发生率增加50%，而若血压平均降低5～6mmHg，则脑卒中发生率减少35%～40%，所以在高血压治疗中强调终生治疗重要性的同时，亦强调血压控制在收缩压<120mmHg，舒张压<80mmHg 为最佳。

目前临床上常用的降压药主要有以下几大类：利尿剂、α-阻滞剂、β阻滞剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂等，选择用药时强调用量个体化、单一用药与联合用药相结合、长效制剂等原则，同时亦注重合并症的防治及优化、改善生活方式。那么血压控制在什么水平为佳？如上所述收缩压<120mmHg，舒张压<80mmHg为理想血压。各类降压药物均有一定的副作用，如利尿剂、β阻滞剂对血脂、血糖有不良作用，钙拮抗剂有踝部水肿、面赤的副作用， ACE抑制剂有干咳的副作用等。所以请在医师指导下，按每一个人的情况酌定。

心绞痛（angina pectoris）是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的临床综合征。其特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉，可伴有其他症状，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢，常发生于劳动或情绪激动时，持续数分钟，休息或用硝酸酯制剂后消失。本病多见于男性，多数病人在40岁以上，劳累、情绪激动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见的诱因。

使用作用持久的抗心绞痛药物，以防心绞痛发作，可单独选用、交替应用或联合应用下列作用持久的药物。1.硝酸酯制剂2.β受体阻滞剂3.钙通道阻滞剂4.冠状动脉扩张剂。

美托洛尔为β肾上腺素受体阻滞剂，具有阻断拟交感胺类对心率和心收缩力受体的刺激作用，减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和氧耗量，从而缓解心绞痛的发作。此外，还减低运动时血流动力的反应，使在同一运动量水平上心肌氧耗量减少；使不缺血的心肌区小动脉（阻力血管）缩小，从而使更多的血液通过极度扩张的侧支循环（输送血管）流入缺血区。

二、本品特点

1、属于无部分激动活性的β1-受体阻断药(心脏选择性β-受体阻断药)。它对β1-受体有选择性阻断作用，无PAA(部分激动活性)，无膜稳定作用。其阻断β-受体的作用约与普萘洛尔（PP）相等，对β1 -受体的选择性稍逊于阿替洛尔。美托洛尔对心脏的作用如减慢心率、抑制心收缩力、降低自律性和延缓房室传导时间等与普萘洛尔、阿替洛尔（AT）相似，其降低运动试验时升高的血压和心率的作用也与PP、AT相似。其对血管和支气管平滑肌的收缩作用较PP为弱，因此对呼吸道的影响也较小，但仍强于AT。

2、能降低血浆肾素活性。

3、无致突变作用；对胎儿无影响。大鼠服用本品800mg/天，共2年未发现良性及恶性赘生物。

4、口服吸收迅速完全，吸收率大于90%，但肝脏代谢率达95%，首过效应为25%～60%，故生物利用度（F）仅为40%～75%。食物可增加口服本品的血药浓度达空腹时的一倍。口服血浆浓度高峰时间一般在1.5小时，最大作用时间为1～2小时。血压的降低与血药浓度不平行，而心率的降低则与血药浓度呈直线关系。血浆蛋白结合率约12%，可透过血脑屏障和胎盘，美托洛尔口服200mg/日，脑中浓度为1.5μg/g。也可从乳汁分泌。主要在肝脏中被代谢为羟基美托洛尔，其在体内的代谢受遗传因素的影响。快代谢型者的半衰期（t1/2）为3～4小时；慢代谢型者的半衰期（t1/2）可达7.55小时。血浆高峰浓度的个体差异可达20倍。肾功能不全时无明显改变。在肝内代谢，经肾排泄，尿内以代谢物为主，仅少量(〈5%〉为原形物。不能经透析排出。

三、处方

酒石酸美托洛尔100g

羟丙纤维素50 g

羟丙甲基纤维素30 g

硬脂酸镁 1.8g

80%乙醇适量

制成1000片

四、生产工艺

1、羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素粉碎过80目筛，硬脂酸镁粉碎过120目筛备用；

制备80%乙醇10kg：量取纯水2L，加入8L乙醇混合均匀备用；

2、按处方量称取羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素倒入搅拌机内干混15分钟；再投入

处方量的酒石酸美托洛尔干混15分钟；

3、加入上述配制的80％乙醇适量，湿混10分钟，制成适宜软材用18目筛制粒；

4、烘干：将湿颗粒置烘干盘中，放入干燥箱中，55～65℃干燥；

5、整粒与总混：将干燥好的颗粒用16目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁总混15

分钟，取样化验颗粒水分及主药含量；

6、压片：根据所测颗粒含量计算所压片重进行压片；

7、包装：铝塑包装。

五、质量标准

经过对有限公司生产的酒石酸美托洛尔缓释片与江西南昌济生制药厂生产的酒石酸美托洛尔缓释片（商品名：恒得）在性状、鉴别、重量差异、释放度、含量等方面进行对比考察，发现两种产品在各方面均无明显差异，质量可靠。

六、稳定性考察

将市售包装的样品，置于下部放有饱和氯化钠溶液的干燥器中，干燥器放入40℃恒温箱中，在此条件下（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）放置6个月，于试验的第0、1、2、3和6 个月取样分别按酒石酸美托洛尔缓释片质量标准要求，进行项目的检验，各项质量指标与0月比较，均无明显变化。

七、药理毒理

美托洛尔的一般不良反应少见，且耐受性好，肾功能减退的患者无蓄积作用。引发美托洛尔不良反应的原因可能是剂量较大，亦可能个别患者对β阻滞剂较敏感。在临床应用时，宜从较小剂量开始，逐渐加量，同时观察血压、心率等的变化，一旦不良反应出现，立即停药并及时处理。而且本品无致突变作用；对胎儿无影响。大鼠服用本品800mg/天，共2年未发现良性及恶性赘生物。