药理学课件之40 大环内酯类药物课件

不良反应
1.耳毒性 耳鸣、听力减退，甚至耳聋， 及早停药可恢复下常。 2.肾毒性 蛋白尿、管型尿、少尿、血尿、 氮质血症，甚至肾功能衰竭。 3.过敏反应 皮疹、过敏性休克。快速滴 注万古霉素时，出现极度皮肤潮红红斑荨麻 疹心动过速和低血压等症状，称“为红人综 合征” 。 4.恶心、呕吐、眩晕、血栓性静脉炎。
4.棒状杆菌感染：红霉素能根除白喉杆菌感 染，改善急慢性白喉带菌者状况，但不改变 白喉急性感染进程。本类抗生素也可治疗棒 状杆菌败血症等。 5.其它：本类药物可用于对青霉素过敏的葡 萄球菌﹑链球菌或肺炎球菌感染患者。可作 为治疗隐孢子虫病及弓形体病的选用药物。 也可用于治疗皮肤软组织感染。
不良反应
1.胃肠道反应：红霉素口服或静注均可引起胃肠道 反应。新大环内酯类发生率较红霉素低，亦能耐受。 2.肝损害：以胆汁淤积为主，可见阻塞性黄疸﹑转 氨酶升高等。红霉素酯化物易发生，发生率高达 40%。本类其他药物发生率较低。 3.耳毒性：耳聋多见，先为听力下降，前庭功能受 损。剂量高于每日4g，易发生；用药两周时出现； 老年肾功能不良者发生多。 4.心脏毒性：为一特殊不良反应，表现为心电图复 极异常，可出现昏厥或猝死。静脉滴注速度过快时 易发生。 5.过敏反应等：
大环内酯类、林可霉素类 及多肽类抗生素
大环内酯类
大环内酯类
具有14、15和16元大环内酯环的具有抗 菌作用的抗生素。 治疗需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌和厌氧 球菌的感染，对ß-内酰胺类抗生素患者的替 代品。
分类（1）
第一代 口服吸收不完全、生物利用度低， 抗菌谱窄、不良反应多、易产生耐药性（红 霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、交沙霉素、 麦迪霉素） 。 第二代 （阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素） 有良好的抗生素后效应。 第三代 发现第一个不引起耐药的酮基大环 内酯抗生素。
大环内酯类抗生素分类（2）
14元大环内酯类：红霉素、竹桃霉素、克 拉霉素、罗红霉素、地红霉素 15元大环内酯类：阿奇霉素 16元大环内酯类：麦迪霉素、乙酰麦迪霉 素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、 螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素
一、抗菌作用及机制
抗菌谱
抗菌谱窄，比青霉素略广， ①大多数革兰阳性菌； ②厌氧球菌； ③部分革兰阴性菌（奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉 棒状杆菌）； ④军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等； ⑤产生ß-内酰胺酶的葡萄球菌和MRSA。
三、药代动力学
3.代谢：红霉素在肝脏代谢，与P450 系统反应抑制药物氧化。阿奇霉素不 在肝脏代谢。 4.排泄：红霉素和阿奇霉素经肝肠循 环重吸收。克拉霉素经肾脏排泄。
抗菌作用
革兰阳性菌：抗菌作用强，金葡菌、表葡菌、 链球菌 革兰阴性菌：如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、 流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团 菌 某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体及螺杆 菌
林可霉素类抗生素
林可霉素类抗生素
林可霉素（洁霉素，林肯霉素）由链丝菌产 生， 克林霉素（氯洁霉素，氯林可霉素）是林可 霉素7位OH为Cl取代而成。 两者具有相同的抗菌谱和抗菌机制。由于克 林霉素抗菌作用更强、口服吸收好且毒性较 小，故临床较为常用
抗菌作用
抗菌谱与红霉素相似，克林霉素抗菌活性比 林可霉素强4~8倍。 各类厌氧菌有强大抗菌作用， 革兰阳性菌，部分革兰阴性球菌 人型支原体和沙眼衣原体， Hale Waihona Puke Baidu肠球菌、革兰阴性杆菌、MRSA、肺炎支原 体不敏感
克拉霉素
克拉霉素是半合成的14元大环内酯抗生素， 抗菌活性强于红霉素， 对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响； 分布广泛，组织中浓度高于血中浓度； 不良反应发生率和对细胞色素P450影响低 首过消除明显，生物利用度低。
阿奇霉素
唯一半合成的15元大环内酯类抗生素 抗菌谱较红霉素广，对革兰阴性菌有抗菌作 用 抗菌活性，对革兰阴性菌强于红霉素，对红 霉素敏感菌与其相当。 口服吸收快，组织分布广，血浆蛋白结合率 低，半衰期为大环内酯类中最长者。
体内过程
口服难吸收，粪便中浓度高。肌内注射致局 部剧痛和组织坏死，只能静脉给药。 物分布于各组织和体液，主要经肾排泄。
临床应用
严重革兰阳性菌感染，特别是MRSA、 MRSE和肠球菌感染，如败血症、骨髓炎、 心内膜炎、呼吸道感染。 ß-内酰胺类过敏的患者。 口服用于假膜性肠炎和消化道感染。
抗菌机制
抑制细菌蛋白质合成 与核糖体的50S亚基结合，抑制肽酰基转移 酶，阻断转肽作用和mRNA移位，而抑制 细菌蛋白质合成。 细菌核糖体为70S，由50S和30S亚基构 成； 哺乳动物核糖体为80S，由60S和40S亚 基构成。
二、耐药机制
1.产生灭活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖 酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，使其水解、 磷酸化、乙酰化、核苷化而失活。 2.靶位结构改变 耐药基因→甲基化酶→ 核糖体药物结合部位甲基化 3.摄入减少或外排增多 膜成分改变或出 现新的成分，药物摄入减少或外排增多。
临床应用
治疗厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜杆 菌、放线杆菌引起的口腔、腹腔和妇科感染。 治疗需氧革兰阳性球菌引起的呼吸道骨及软 组织胆道感染及败血症心内膜炎。 金葡菌引起的骨髓炎为首先药。 其他
不良反应
1. 胃肠道反应 表现为胃纳差，恶心、呕 吐、胃部不适和腹泻，也有出现伪膜性肠炎、 二重感染。 2.过敏反应 皮疹、瘙痒、药热、中性粒 细胞减少、血小板减少。 3.偶见黄疸及肝损伤
临床应用
1.军团菌病：大环内酯类治疗嗜肺军团菌﹑ 麦克达德军团菌或其他军团菌引起的肺炎及 社区获得性肺炎。 2.链球菌感染：本类抗生素可用于治疗化脓 性链球菌﹑溶血性链球菌﹑肺炎链球菌等引 起的咽炎﹑猩红热﹑丹毒﹑急性扁桃体炎﹑ 蜂窝组织炎。
3.衣原体﹑支原体感染：包括沙眼衣原体所 致的结膜炎等眼部感染，肺炎支原体﹑衣原 体所致的肺炎﹑急性支气管炎﹑慢性支气管 急性发作等呼吸系统感染，衣原体和支原体 所致的尿道炎﹑宫颈炎﹑盆腔炎等泌尿生殖 系统感染。 红霉素可在妊娠期间作为一线药物治疗泌尿 生殖系统衣原体感染，也被用于四环素禁忌 症。婴儿期衣原体肺炎和新生儿眼炎。
第三节
万古霉素类
万古霉素 及 去甲万古霉素
速效杀菌剂
万古霉素类
属糖肽类抗生素，包括万古霉素、去甲万古 霉素和替考拉宁，化学结构相近，作用相似。
抗菌作用及机制
仅对革兰阳性菌有强大杀菌作用，尤其是 MRSA和MRSE。 抗菌机制为阻碍细菌细胞壁合成。 细菌对本品不产生耐药性，且与其他抗生素 无交叉耐药性。
泰利霉素
泰利霉素是半合成-酮内酯类抗生素，具有广谱抗 菌活性、较低的选择性耐药性和与其他酮类抗生素 的交叉耐药性。 世界上第一个也是目前惟一一个上市的酮内酯类药 物。 作用机制主要是通过直接与细菌核糖体的50S亚基 结合，抑制蛋白质的合成，并阻抑其翻译和装配。 适应证：社区获得性肺炎（CAP）、急性细菌性 鼻窦炎（ABS）、18岁以上慢性支气管炎患者的 急性细菌感染性恶化（ABECB）以及12岁以上患 者的扁桃腺炎／咽炎。
耐药性
细菌耐药性由单一耐药向多药耐药发展, 细菌可同时对大环内酯类-林可霉素类-链阳 菌素类耐药,简称MLS耐药
三、药代动力学
1.吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少， 生物利用度差；新药血药浓度和细胞 内浓度增高。 2.分布：脑脊液以外的体液和组织。 红霉素进入前列腺，聚集在巨噬细胞 和肝脏；罗红霉素血药浓度和细胞内 浓度较高。
红霉素
1952年从链霉菌培养液中提取 中性溶液中稳定，酸性溶液中易分解 ,碱性 条件下抗菌作用增强。 临床常用其肠衣片或酯化物。
常用剂型
乳糖酸红霉素：静脉滴注，5%葡萄糖溶液 稀释，可发生静脉炎 依托红霉素：无味红霉素，耐酸，吸收好。 硬酯红霉素：对胃酸稳定，在十二指肠释放 出红霉素 琥乙红霉素：无味，对胃酸稳定，透过胎盘， 进入乳汁。 红霉素眼膏制剂和外用制剂。
作用机制
作用机制与大环内酯类相同 与核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合 成 难与革兰阴性杆菌的核糖体结合，对其几乎 无作用。
耐药性
大多数细菌对克林霉素和存在完全交叉耐药 性，与大环内酯类存在交叉耐药性。 耐药机制与大环内酯类相同。
体内过程
1.吸收 克林霉素较林可霉素口服吸收好， 生物利用度高，且不受食物影响。 2.分布 全身组织和体液，骨组织浓度更 高。 3.代谢和排泄 肝代谢灭活，经尿或肠道 排出。