胰十二指肠切除术后胰瘘危险因素分析

胰十二指肠切除术后胰瘘危险因素分析
到目前为止，胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）仍然是针对胰头和壶腹周围良性及恶性疾病的常规术式。

作为腹部手术中的最大型的手术，该术式涉及的脏器多，手术难度大，术后出现各种并发症的概率较高。

随着手术医生技术的提高、经验的丰富以及围术期及术后管理的合理规范化，本病死亡率明显下降，但术后并发症的发生率（18.5%～50.0%）仍令人不甚满意。

胰瘘发生是术后最主要的并发症之一，是导致患者死亡率升高、延长在院时间等的主要原因之一，因此，本文就PD术后会导致胰瘘发生的各种可能的危险因素根据现存的报道及临床观察进行综述。

[Abstract]Pancreatoduodenectomy is still a routine procedure for the benign and malignant disease around the head of the pancreas and the abdomen.This operation is basically the biggest operation in abdominal surgery.It involves more viscera and is difficult to operate.With the improvement of surgical doctor technology，rich experience，and perioperative and postoperative management of standardization，reasonable mortality reported significantly lower，but the incidence of postoperative complications （18.5%-50.0%）is still not very satisfactory.The occurrence of pancreatic fistula is one of the most important complications of the operation，which is one of the main reasons for the increase in mortality of patients and the extension of time in hospital.Therefore，the possible risk factors for the occurrence of pancreatic fistula after PD surgery are reviewed with the existing reports and clinical observations.
[Key words]Pancreaticoduodenectomy；Risk factors；Pancreatic fistula after surgery
目前，胰十二指腸切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）仍是针对胰头和壶腹周围良性及恶性疾病的常规术式，胰瘘发生是术后最主要的并发症之一，是导致患者死亡率升高、延长在院时间等的主要原因之一。

本文就PD术后会导致胰瘘发生的各种可能的危险因素进行综述。

1概述
1.1胰瘘的定义
胰瘘是胰腺手术和外伤后严重的并发症之一。

Yeo等[1]的定义为：不同原因导致的胰腺管破裂，胰管内有胰腺液漏出7 d以上就为胰瘘。

胰瘘可分为胰外瘘和胰内瘘，胰液流出体表定义为胰外瘘，包括经腹腔引流管或切口处；胰内瘘包括胰腺假性囊肿、胰性胸腹腔积液及胰管与其他脏器之间的瘘，如胰气管瘘。

对于胰外瘘，Howard的定义更为具体，其认为术后腹腔内的液体从引流管或切口等方式流出超过5 d，化验提示引流液中的淀粉酶和脂肪酶的浓度高于血清值的3倍及以上，流出量>10 ml/24 h就可诊断为胰瘘。

目前较为统一的是采用国际胰
瘘研究小组（International Study Group On Pancreatic Fistula，ISGPF）制订的标准[2]，胰腺术后3 d或之后的住院期间的腹腔引流液（包括术中留置及术后再次留置的各种引流管），取其化验提示淀粉酶超过正常血清值上限的3倍以上就定义为胰瘘。

1.2胰瘘的分型
胰瘘可细分为A、B、C三级[3]。

A级为短暂胰瘘，患者通常无症状或仅有轻微症状，对住院期间的后续治疗无明显影响，对于患者的住院时间影响较小。

出现B级胰瘘时，患者常会有腹痛、体温上升、白细胞及中性粒细胞升高等，后续住院期间的诊治方案需根据具体情况调整，导致住院时间延长。

C级为会导致严重临床症状的胰瘘，患者可能出现生命体征紊乱，需要行各种侵入性治疗或再次手术，后续临床治疗方案需进行较大调整，对于患者住院时间等会产生极大的影响。

根据现在的临床观察，部分患者术后确会出现轻微的胰瘘，但其恢复快，对于临床后续治疗影响不甚大，因此着重研究B、C级胰瘘对于指导临床治疗有较大的意义。

2胰瘘的部分相关危险因素
术前围术期管理、术中手术操作及各种因素以及术后的管理对于胰瘘的发生可能产生影响，因此笔者也就手术前、中、后的各种可能存在的危险因素进行分析。

2.1性别
男性及女性在身体构造及激素等方面存在差异，有报道显示男性患者可能与术后胰瘘的发生有关[4]，但是根据现在的各种报道及临床观察，并无有说服力的临床研究证明，只存在于统计学研究中。

2.2年龄
有研究报道，年龄超过65岁会导致PD术后胰瘘发生的概率上升[5]。

老年人身体免疫功能低下，而PD手术时间长，创伤较大，术中麻醉的影响及术后较长时间的卧床对于呼吸系统等的影响，使得吻合口不愈合等情况的发生概率上升，可能导致胰瘘的发生概率增加。

Matsusue等[6]报道，年龄超过70岁是胰瘘发生的独立危险因素，但是后续均未见对于此方面的报道，其结论需要进一步临床考证。

2.3糖尿病史
胰腺具有内、外分泌的生理功能，其本身的内分泌功能由胰腺中的胰岛执行完成，胰岛中存在的B细胞具有胰岛素分泌功能，而人体内惟一一种能够降血糖的激素就是胰岛素。

糖尿病患者尤其是1型糖尿病患者，胰岛B细胞损伤可能会对PD术后的胰腺吻合口的愈合产生影响，导致胰瘘的发生，但是相关报道较少，笔者将会对此做下一步的临床观察。

2.4体质量指数（BMI）
有报道显示，超重、肥胖与胰十二指肠切除术后并发症的发生存在一定的關系。

Gaujoux等[7-8]的研究显示，BMI>25是胰十二指肠切除术后胰瘘发生的独立危险因素。

Mathur等[9]也提出脂肪性胰腺和胰十二指肠联合切除术后胰瘘的发生具有一定联系。

肥胖患者脂肪组织厚，胰腺位置较深，可能会导致术中操作困难及吻合困难，这些是可能导致术后胰瘘的危险因素。

2.5术前总胆红素
许多研究都显示，术前存在黄疸是导致手术后胰瘘发生的危险因素[10-11]。

部分患者术前总胆红素测定甚至高达400 μmol/L以上并持续几天甚至几周，笔者认为，总胆红素高可损伤肝功能，导致肝脏正常的合成能力及解毒能力急剧下降，进而使患者术后自身愈合能力下降；并且胆汁不能正常进入肠道中，将会使得胆汁酸盐的吸收过程受阻，使得胆汁酸盐对肠道中细菌的抑制能力大大减弱，导致肠道菌群移位、内毒素吸收入血，这些因素会共同造成术后胰瘘的发生。

既然术前高胆红素可能导致术后胰瘘发生率大幅度提升，那么术前行PTCD、ENBD 等减黄措施对于术后胰瘘的预防可能会有很大益处[12]，但是van der Gaag等[13]的研究显示，术前行胆道引流减黄等措施对于术后并发症发生以及病死率无明显改善。

Tol等[14]的研究显示，术前行胆道引流仅对于重症的黄疸病患有效。

术前重度黄疸的患者本身其身体状况已较差，与此同时术前行胆道引流减黄增加了感染的概率。

术前进行侵入型的操作是否有利大于弊的意义有待于研究，因此，还需要进行前瞻性的研究探讨术前减黄对于术后减少胰瘘的意义。

2.6术前血红蛋白
部分研究指出，术前血红蛋白是导致术后胰瘘的危险因素，因为胰十二指肠联合切除术手术创伤大，术中出血量大，术后患者一般会出现失血性贫血，虽然常规术中输血，但是术前血红蛋白低可能会导致患者储备不足，这些可能会导致术后胰瘘的发生。

2.7术者因素
作为腹部手术中的大型手术，胰十二指肠联合切除术手术难度大，对于术者的手术操作及经验等要求极其严格。

目前，随着手术量的提升及操作的规范，手术医生整体的经验及水平得到大幅度的提升，但Yeo等[1，15]经过观察不同PD 例数经验的术者行PD手术后胰瘘的发生率，认为医生的经验水平与胰瘘发生相关联（P＜0.05），具备不同经验的术者对于术后胰瘘的发生会产生不同的影响，因此具有完善的专业性强的手术团队非常重要。

2.8术中见胰腺的质地
胰腺的质地[16]对于术中消化道重建非常重要。

许多研究显示，质软的胰腺在手术中打结等操作同等情况下较质硬的组织更容易撕裂，且质软的组织分泌能
力较好，导致术后胰液经吻合口渗漏；而质硬的组织相较易于操作，且质硬或纤维化的组织的收缩功能及分泌功能下降，术后胰瘘的发生率小。

但胰腺的质地软与硬是主观上的判断，并无标准与统一的判定标准，有学者利用平扫CT测定胰腺的密度来判断胰腺的质地。

制订一种判定胰腺质地的客观检查方法与统一的标准有待于今后的研究。

2.9术中放置胰腺支撑管
术中胰腺支撑管的放置是否能降低术后胰瘘的发生概率，目前仍无明确的定论。

放置胰腺支撑管，尤其是术中发现胰管直径较细时，支撑管的放置有利于缝合时做到精确操作，会尽可能地避免将胰腺管或肠壁的前后侧壁缝合起来[17]，并且，有内支撑管的存在，可使胰液在胰腺内跨过吻合口，引流至远离吻合口的远侧，可能会减少胰液对于吻合口的腐蚀而导致瘘的可能性[18]。

术中选择恰当的胰腺内支撑管可能具有重要的意义，胰管较细时，对于内支撑管的选择与制作也有讲究，管径合适很重要，放置时不存在明显的阻力、并且不能轻易的滑出，并且具有一定的硬度、韧性的支撑管，且支撑管不能留存在的时间过长，否则会导致主胰管侧支的堵塞。

笔者认为，对于胰腺内支撑管的研究值得深入挖掘。

2.10手术时间
不言而喻，手术过程持续的时间越长，麻醉过程时间越长，对于患者身体各方面的打击很大，而PD难度较大，由于术者的操作熟练水平及经验的不同，手术时间也会出现较大的差异。

手术持续时间长对于患者术后的恢复及脏器功能的恢复会产生一定影响，但手术时间是否会导致胰瘘发生的概率增大，目前各研究均得出了无明显关联的结论，但是术者仍然要熟悉并练习操作，在稳定可靠的基础上尽量缩短手术时间。

2.11术后营养支持
PD术后患者需全量营养支持、维持电解质平衡、抗感染对症支持治疗。

PD 术后患者因手术创伤通常会有贫血、低蛋白血症等，术后输血、输注清蛋白等加强营养有助于患者身体各方面功能的恢复。

加强营养支持可以改进蛋白质代谢、加速组织修复，提升患者的整体状态，促进吻合口愈合及脏器功能恢复。

目前提出的快速康复理论认为，早期停止肠外营养，进行肠内营养有助于患者的快速康复[19]，但过早的肠内营养治疗是否会有导致PD术后吻合口瘘的危险需进一步研究，但快速康复学说是今后的主流认识，早期肠内营养具有十分重要的研究价值。

2.12術后血清清蛋白
经历了大型手术的打击和创伤，患者一般存在低蛋白血症，清蛋白下降，患者的自身抵抗力、愈合能力下降，可能会导致术后感染的发生、延迟愈合、发生吻合口瘘等情况，其与手术后发生胰瘘是否存在关联尚无明确的定论，但手术后根据患者血清清蛋白情况输注补充已是患者术后管理的常规。

3对目前各种研究结论的认识
目前对于胰十二指肠术后胰瘘影响因素的研究也有了一定的进展，但是尚无明显统一的定论，大部分文献研究报道术前总胆红素是胰瘘的独立存在的危险因素[10，20]。

胰腺本身的质地较软，导致术后胰瘘的发生得到了许多研究者的认可。

此外，手术前血清清蛋白、肥胖患者、术中吻合方式等均有可能是胰瘘的独立危险因素。

笔者认为，随着人们饮食结构等的改变、医疗方式的发展、术前诊断的改进以及目前新医学理论的兴起，关于术后胰瘘的危险因素可能会产生一定的影响，并且目前多数研究报道纳入标准中，部分轻微胰瘘，既目前的A级胰瘘与严重的胰瘘（B、C级胰瘘）放在一起研究。

而根据目前流行的快速康复理论分析，目前追求在各种因素的共同作用下快速康复、缩短住院时间，而轻微胰瘘一般对患者影响较小，不会增加患者住院时间，因此，对于严重胰瘘危险因素的研究分析是目前的重点，笔者也将会在此方面着重探索。

在现阶段下，深入而持续的研究是必要而具有临床指导意义的。

4小结
综上所述，在已得到关注的各种危险因素中，仍缺乏明确统一的定论，而且目前做的研究多是回顾性的收集病例做出相应的结论，缺少前瞻性的研究以及循证医学的验证。

此外，在这样一个医学飞速发展以及生活方式转变的时代，能确定一个被普遍接受的胰瘘的危险因素的预防及治疗指南，符合我国国情，且通过多中心的前瞻性研究指导临床，对于降低PD后胰瘘具有重要意义。

[参考文献]
[1]Yeo CJ，Cameron JL，Sohn TA，et al.Six hundred fifty consecutive pancreatieoduodenectomies in the 1990s：pathology，complications，and outcomes[J].Ann Surg，1997，226（3）：248-260.
[2]Bassi C，Dervenis C，Butturini G，et al.Postoperative pancreatic fistula：an international study group （ISGPF）definition[J].Surgery，2005，138（1）：8-13.
[3]Cloyd JM，Kastenberg ZJ，Visser BC，et al.Postoerative serum amylase predicts pancrestic fistula formation following pancreaticoduodenectomy[J].J Gastrointest Surg，2014，18（2）：348-353.
[4]邢国权，严天卿，贾智硕，等.胰十二指肠切除术后胰瘘的危险因素及防治措施[J].临床肝胆病杂志，2015，31（12）：2110-2113.
[5]李非，曹锋.胰瘘发生危险因素及术前预测[J].中国实用外科杂志，2015，35（8）：817-821.
[6]Matsusue S，TakeAa H，Nakamura Y，et al.A prospective analysis of the factors influencing pancreaticojejunostomy performed using a single method in 100 consecutive pancreaticoduodenectomies[J].Surg Today，1998，28（7）：719-726.
[7]丁会民，秦锡虎，朱峰，等.胰十二指肠切除术后并发症分析[J].中国普通外科杂志，2008，17（3）：256-260.
[8]Gaujoux S，Cortes A，CouveIard A，et al.Fatty pancreas and increased body mass index are risks factors of pancreastic fistula after pancreaticoduodenectomy[J].Surgery，2010，148（1）：15-23.
[9]Mathur A，Pitt HA，Marine M，et al.Fatty pancreas：afactorin postoperative pancreatic fistula[J].Ann Surg，2007，246（6）：1058-1064.
[10]Hu BY，Wan T，Zhang WZ，et al.Risk factors for postoperative pancreatic fistula：anlysis of 539 successive cases of pancreaticoduodenectomy[J].World J Gastroenterol，2016，22（34）：7797-7805.
[11]Kinaci E，Sevinc MM，Ozakay A，et al.Intraoperative acidosis is a new predictor for postoperative pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy[J].Hepatobiliary Pancreast Dis Int，2016，15（3）：302-309.[12]Chen JY，Feng J，Wang XQ，et al.Risk scoring system and predictor for clinically relevant pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy[J].World J Gastroenterol，2015，21（19）：5926-5933.
[13]van der Gaag NA，Kloek JJ，de Castro SM，et al.Preoperative biliary drainage in patients with obstructive jaundice：history and current status[J].J Gastrointest Surg，2009，13（4）：814，820.
[14]Tol JA，Busch OR，van der Gaag NA，et al.The quandary of preresection biliary drainage for pancreatic cancer[J].Cancer J，2012，18（6）：550-554.
[15]Kinaci E，Sevinc MM，Ozakay A，et al.Intraoperative acidosis is a new predictor for postoperative pancreatic fistula after pancreaticoduodenectomy[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2016，15（3）：302-309.
[16]胡丙洋，冷建军，万涛，等.511例胰十二指肠切除术患者胰瘘危險因素分析[J].中华肝胆外科杂志，2015，21（6）：377-381.
[17]郭宏斌，刘超.不同胰肠吻合方式对胰十二指肠切除术后并发症的影响[J].实用临床医药杂志，2015，19（19）：36-38.
[18]冯业晨，王敏，秦仁义.胰腺吻合新理念与新技术[J].临床肝胆病杂志，2016，32（5）：867-869.
[19]冯晓东，李嘉赢，赵怡，等.早期肠内营养支持在胰十二指肠切除术中的应用[J].实用临床医药杂志，2017，21（4）：200-201.
[20]何勇，周文策，张辉.胰十二指肠切除术后胰瘘预防的研究进展[J].中国普外基础与临床杂志，2015，22（12）：1530-1534.。