ALVAC和AIDSVAX艾滋病联合疫苗研究进展

Env 基因的 ALVAC S IV 重组疫苗可以有效保护新 生猴抵抗母乳中致病性 S IVm ac251强毒株的连续小 剂量黏膜途径的感染 [ 10 ] 。虽然, 包含 SIVm ac251毒 株 Gag、P ol 和 Env 基因的重组痘病毒 ALVAC SIV gpe疫苗免疫恒河猴后不能抵抗大剂量同源性 SIV m ac251和 SH IV89. 6P强病毒的静脉和黏膜途径的 攻击, 却能显著降低感染急性期病毒载量水平并延 缓疾病的进程 [ 11] 。
综合 I/ II期疫苗有效性数据表明, 疫苗接种者 H IV 1感染率明显低于对照组 ( 0. 59 vs 1. 2 / 100人 年 ) , 但是, 差别 没 有 统计 学 意义。并 且, 疫 苗 对 H IV 1感染急性期病毒载量没有影响 [ 1] 。 3. 3 III期临床试验
2003年底, 泰国卫生部和美国军方联合开展了 ALVAC H IV 和 A IDSVAX 亚单位联合疫苗的 III期 临床试验 ( RV144) 。该试验是 以社区为基础 的多 点、双盲性试验, 共在泰国 Rayong和 Chon Buri两地 招募 16 402名年龄在 18~ 30岁的健康男性和女性 ( 比例为 2∀1) , 受试者为异性恋 H IV 1低风险人群, 按 1∀1比例随机分成疫苗组和对照组。目标是利用 ALVAC 载体疫苗 初始 免 疫后 诱导 广谱 的 CTL 反 应, A IDSVAX gp120亚单位疫苗加强免疫后诱导保 护性的中和抗体。
此联合疫苗主要针对泰国流行的 H IV 1 E亚型 病毒设计, 同时还包含了部分在美国和欧洲流行的 B亚型病毒基因 [ 17] 。从 2003年底, 研究人员采用 4 针 重 组 金 丝 雀 痘 病 毒 疫 苗 ( ALVAC H IV [ vCP1521 ] ) 初 免, 2 针 重 组 gp120 亚 单 位 疫 苗 ( A IDSVAX B /E) 加强的免疫策略 [ 18] 。主要设计了 两个观察指标: 在 6个月免疫期结束及随后 3年中 每隔半年监测 H IV 1感染率和感染急性期病毒载量 水平。据 2009年巴黎艾滋病疫苗会议报告, 疫苗接 种者未观察到疫苗接种相关的不良反应, 并表现出 针对 H IV 1感染的 保护效果 ( 有效率 为 26. 4% )。 排除 7位 H IV 1本底阳性的受试者后, 疫苗组和对 照组 H IV 1感染者分别为 51 和 74例, 疫苗有效率 达到 31. 2% 。统计分析 ( M odified intent ion to treat) 表明, 两组之间 H IV 1感染率存在显著性差异。然 而和 I/ II期数据相似的是, 疫苗接种并没有显著影 响 H IV 1感染 者体 内 的病 毒载 量和 CD 4+ T 细 胞 水平。 4 联合免疫策略保护机制探讨
2. 2 I/ II期临床试验 Sanofi P asteur公司构建的 ALVAC H IV 疫苗包
含了 H IV 1 B 亚型 MN 毒株 gp120、LA I毒株的 gp41 穿膜区, Gag 和 P ro tease 以及 部分 N ef 和 Po l区的 CTL 表位基因。在 II期临床试验中 ALVAC H IV 疫 苗只能在 23% 的接种者诱导出 CTL 应答。其中, 第 一针免疫后反应阳性率仅有 5% ~ 8% 。由于 CD 8+ CTL 反应频率未达到 30% 的最低标准 [ 12] , ALVAC H IV 重组 疫苗没 有开 展 III期有 效性 临床试 验研 究 [ 13] 。 2007年 9月, M erck公司研发的基于腺病毒 5型 ( A d5) 载体的疫苗在 IIb期临床试验中宣告失 败, 表明 T 细胞免疫概念艾滋病疫苗单独免疫的策 略同样没有希望 [ 14] 。
20世纪 80年代, V axGen公司参照乙肝疫苗的 成功经验启动了以诱导保护性中和抗体为目标的艾 滋病疫苗研究 计划 [ 3] 。早期研究表明, 以 H IV 1 B 亚型流行株 IIIB 毒株基因构建的重组 gp120亚单位 疫苗无法诱导广谱的中和抗体反应。随后, 分子流 行病学调查发现 B亚型 MN 株病毒 gp120基因主要 中和表位可以 涵盖 60% 美国流行的 B 亚型 H IV 1 流行毒株。 1996年, 动物试验表明重组 gp120 亚单
摘 要: 艾滋病流行形势日益严峻已成为 严重 的公 共卫生 问题, 安 全有效 的疫 苗是防 治艾 滋病最 为有 效的 手段。
2009年底, 美国和泰国研究人员共同宣布基于有过 失败 前科 的两 种疫苗 ( ALVAC 和 A ID SVAX ) 的联合 使用可
以将人体感染艾滋病病毒的风 险降低 31. 2% , 这是人类首次获得具有一定免疫保护效果的艾滋病疫 苗。本文就两
ALVAC H IV 和 A IDSVAX 疫苗单独免疫均未 获得 理 想 的 临 床 保 护 效 果。 并 且, Norm an 教 授
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疫学评价技术研究。 E m ai:l l iuqiang7778@ 163. com
位疫苗 ( MN rgp120) 单价免疫可以有效地保护黑猩 猩抵抗异源性 H IV 1 SF2病毒的感染 [ 4 ] 。
1. 2 I/ II期临床试验 多项研究数据表明单价和二价的 A IDSVAX 疫
苗均具有较高的免疫原性, 可以在绝大多数受试者 体内诱导产生广谱的结合抗体和中和抗体反应 [ 5 ] 。 1. 3 III期临床试验
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ALVAC和 A IDSVAX艾滋病联合疫苗研究进展
刘 强 综述; 王佑春 审校 ( 中国药品生物制品检定所, 北京 100050)
II期临床试验是一项随机分组、双盲并设立对 照的研究。第一组 在 0、4、12 和 24 周各 接种 1 ! 106. 5 TC ID50 A LVAC H IV 疫苗, 同时在 12和 24周加 强 免 疫 200 g A IDSVAX B /E 疫 苗。 第 二 组 的 A IDSVAX B /E 疫苗的加强剂量为 600 g。分析表 明, 63% 的接种者体内诱导了 E 亚型 gp120 特异的 淋巴细胞增殖反应, 同时 24% 受试者诱导了 H IV 1 特异性 CD 8+ T 细胞应答。另外, 体液免疫应答的强 度和广度与 A IDSVAX B /E 疫苗接种剂量呈现明显
的相关性。 600 g剂量组中, 98% 和 71% 的接种者 体内分别诱导 出针对 H IV 1 B 亚型 MN 和 E 亚型 A 224毒株的中和抗体 [ 15] 。 Ch itrapo rn教授发现 I/ II 期受试者针对 B 和 CRF01 AE 亚型 gp120包被靶 细胞的 ADCC 反应强度在疫苗组和对照组之间存有 明显差异。疫苗组中 B 和 CRF01 AE 亚型 gp120 特异性反应频率分别为 96% 和 84% , 而在对照组中 分别为 11% 和 7% 。 [ 16]
1998年, VaxGen公司启动了二价 A IDSVAX B /B 和 B /E亚单位疫苗的 III期临床试验 [ 6 ]。 1998 1999 年, VaxGen在美国和欧洲共招募 5 100名男性同性恋 者和 300名女性高危人群 ( VAX004)。 2000年, 在泰 国招募 2 500名静脉吸毒高危人群 ( VAX003)。两项 研究中分别随机选取 1 /3和 1/ 2志愿者设立对照组。 在美国和欧洲, gp120疫苗株基因来源于 H IV 1 B 亚 型 MN 和 GNE8毒株。而在泰国, 受试 者接种的是 H IV 1 B亚型 MN 和 E亚型 CM 244毒株的混合 gp120 蛋白疫苗。 2003年, Burton等研究表明两种 gp120亚 单位疫苗均无法有效地诱导高水平的中和抗体和细 胞免疫应答, 在美国和欧洲的 5 400名高危性行为志 愿者中, 疫苗组和对照组 H IV 1感染率分别为 6. 7% 和 7% 。疫苗有效率估计为 6% , 并且在病毒载量和 H IV 1感染毒株基因特点等方面没有显著性差异 [ 7 ]。 同时, 泰国评 价的 A IDSVAX B /E 疫苗 有效率仅为 0. 1% [ 8] 。由于未达到 30% 的有效率目标而宣告第一
收稿日期: 2010 07 19; 修回日期: 2010 08 20 基金项目: 艾滋病和病毒性肝炎等重大传染 病防治 科技重 大专项
( 2009ZX10004 801 ) 通讯作者: 王佑春, 010 67095415, E m ai:l w ychun3@ yahoo. com 作者简介: 刘强 ( 1977 ), 男, 助理 研究员, 主要从 事艾 滋病疫 苗免
3 ALVAC H IV 初免, A IDSVAX 加强联合免疫 3. 1 I期临床试验
以诱导中和抗体为目标的第一阶段和以诱导细
胞免疫应答为目标的第二阶段艾滋病疫苗研究相继
失败之后, 胡小乐教授提出的 P rim e boost联合免疫 策略受到青睐。研究人员将 ALVAC H IV 和 A IDS VAX B /E疫苗联合免疫, 试图同时诱导 CTL 和广谱 的中和抗体应答。在泰国开展的 I/ II期临床试验共 招募 1000多名志愿者, 所接种疫苗类型主要匹配当 地的 H IV 1 B 亚型和 CRF01 AE 亚型流行 毒株。 I 期临床试验主要评价 ALVAC H IV 疫苗的安全性问 题。分别在 0、4、12和 24周免疫一针 ALVAC H IV 疫苗, 未发现疫苗相关的不良反应报告。 3. 2 II期临床试验
种疫苗单独和联合免 疫的临床试验进行综述。
关键词: 艾滋病; 疫苗; ALVA C; A ID SVAX
中图分类号: R 373. 9
文献标识码: A
文章编号: 1005 5673 ( 2010) 04 0075 04
安 全有效的 疫苗是控 制艾滋病 ( A cqu ired im m une de ficiency syndrom e, A IDS) 流行最为有效的手 段。自从 20世纪 80 年代发现艾 滋病病毒 (H um an imm une def iciency virus, H IV ) 以来, 各国政府和企业 投入了大量的资金开展了一百多次的艾滋病疫苗临 床试验研究, 但绝大部分都没有显示出一定的保护效 果。 2009年底, 在泰国开展的一项基于重组金丝雀痘 病毒疫苗 ( ALVAC H IV ) 初始免疫, VaxGen gp120 蛋 白疫苗 ( A IDSVAX B /E ) 加强免疫的联合疫苗, 初步 取得了 31. 2% 的临床保护结果 [ 1] 。这是人类首次获 得具有一定保护效果的预防性艾滋病疫苗。有趣的 是, 早期临床研究表明这两种疫苗单独免疫均没有保 护效果 [ wenku.baidu.com] 。本文从两种疫苗构建、免疫策略、临床试 验以及可能的保护机制等方面作一综述。 1 A ID SVAX 蛋白疫苗单独免疫 1. 1 动物模型研究
个中和抗体概念疫苗失败。但是, 在疫苗接种组, 中 和抗体水平和 H IV 1感染率之间还是存在很明显的 负相关关系[ 9] 。 2 ALVAC 重组金丝雀痘病毒疫苗单独免疫 2. 1 动物模型研究
研究 表 明, 包 含 SIVm ac142 毒 株 Gag、P ol 和
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( 2009)发现 A IDSVAX B /B 疫苗免疫诱导的 CD8+ T 细胞应答导致 H IV 1感染敏感性上升 [ 19] , 这和 M er ck A d5 H IV 疫苗的失败原因非常类似 [ 20 ] 。因此, 联合疫苗 III期临床启动之初就受到了多方的质疑, 何大一教授曾 表示: 把两种疫苗联合免疫就好像 希望 0+ 0> 0 。但是, 违反数学逻辑的事情在生物 学领域发生了。