视网膜色素变性指南(罕见病诊疗指南)

102.视网膜色素变性

概述

视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）是一组以进行性视网膜光感受器细胞凋亡和色素上皮变性为主要特征的遗传性视网膜变性疾病，具有显著临床及遗传异质性。

病因和流行病学

RP是最常见的遗传性致盲眼病，世界范围内患病率为1/7000～1/3000，在我国约为1/3784。RP可分成两大类：非综合征性RP和综合征性RP（占20％～30％）。前者仅局限于眼部异常，后者与其他遗传综合征相关。与RP有关的综合征包括30余种疾病，如Usher综合征、Bardet-Biedl综合征、Alström 综合征、Refsum综合征、Cockayne综合征、Hunter综合征等。本节重点介绍非综合征性RP。

RP的遗传方式多种多样，主要包括常染色体显性遗传（15％～25％）、常染色体隐性遗传（5％～20％）及X染色体连锁遗传（10％～15％），此外还有40％～50％为散发。双基因遗传RP及线粒体遗传RP十分罕见。目前已经确定81个与RP相关的基因位点，其中ADRP相关26 个，ARRP相关52个，XLRP相关3个，这些基因在许多截然不同的生物学通路中起作用。在这些基因中，RHO和RPGR是西方人群中最常见的致病基因。

相关致病基因在许多截然不同的生物学通路中起作用，包括光信号转导、视黄醇（维生素A）循环、基因转录、RNA剪切、胞内物质运输、CO2和碳酸氢盐的平衡，光感受器结构、吞噬和细胞间互相作用等。目前报道的基因可解释60％患者的致病原因，仍有约40％的患者的致病基因尚不明确。

临床表现

大多RP患者青少年时期起病，首先是视杆细胞逐渐丧失，随后出现视锥细胞受累，视网膜色素上皮细胞死亡。因此通常以夜盲为首发症状（但城市化后部分患者常以视力下降为首发症状），而且夜盲出现得越早，患者的病情往往越严

重。虽然周边视野缺损也发生较早，但患者通常意识不到，很少以此作为疾病早期的主诉。病情逐渐发展为中心视力下降，视野进一步缩窄，多数在40岁之前就成为法定盲人。患者的视功能损伤程度可与遗传方式相关，通常认为常染色体显性遗传的RP患者视力预后较好，大部分患者在30岁之前视力优于0.6；X连锁遗传的男性RP患者视力预后最差，几乎所有的患者在50岁以后视力均低于0.1；常染色体隐性遗传的RP患者和散发的RP患者严重程度介于两者之间。

患者的眼底表现与疾病所处的阶段相关：疾病早期患者眼底在常规检查下可表现正常或接近正常，但部分患者在中周部眼底照相下可以观察到早期毯层样视网膜变性（这类细微改变在目前的扫描激光眼底照相或广域眼底照相下很难识别）。随着病情的进展，部分人会出现典型的眼底改变，表现为视网膜骨细胞样色素沉积合并中周部视网膜萎缩，视盘蜡黄，视网膜血管变细等；部分病人会出现毯层样视网膜变性或脱色素改变，见于中周部视网膜或广泛变性。其他常见的并发症还包括黄斑囊样变性、后囊下白内障、玻璃体尘样颗粒、视盘玻璃膜疣等并发症；少见的并发症有Coat’s样视网膜病变。

辅助检查

OCT常表现为椭圆体带消失、RPE层变薄，但中心凹下的椭圆体带通常能保留到疾病晚期；ERG可表现为不同程度的视杆、视锥细胞反应下降，其中以视杆细胞反应下降为主，疾病晚期可表现为熄灭型。视野（VF）可表现为不同程度的视野缺损，晚期通常为管状视野。自发荧光在RPE萎缩区表现为明显低荧光，在RPE病变尚有代偿功能时呈现高荧光。

诊断

诊断标准：有典型眼底改变者即可直接诊断；对于眼底改变不典型者，需要ERG检查确诊。参考诊断指标如下：

1. 患者在出现视力下降之前首先表现夜间或暗处视力差；

2. 视野：周边视野缺损；

3. ERG：国际标准ERG5项为暗视反应显著降低，较明视反应严重。晚期患者波形记录不到；

4. 眼底：视网膜中周部变性为主：①骨细胞样色素或椒盐样色素或灰白色素或不规则色素团块；②毯层样视网膜变性。

鉴别诊断

1.锥杆细胞营养不良此病主要损害视锥细胞，也伴有不同程度的视杆细胞损害。病变主要累及黄斑区，晚期也可发生周边部的视网膜色素变性。视锥细胞损害发生较早，因此主要症状为视力减退和色觉异常。ERG的表现为明视反应损害比暗视反应严重，疾病晚期明、暗视反应均严重降低，此时其表现与视网膜色素变性很难区别。

2.Leber先天黑矇（Leber congenital amaurosis，LCA）发病早、视功能损害严重，大多数患者属于盲童。通常家长在孩子出生后1岁内就能观察到视力异常。同时患儿还伴有眼球震颤、瞳孔反射迟钝或近乎消失、畏光，ERG呈熄灭型。RP患者发病通常比LCA晚，视功能损害不如LCA严重。

3.早发视网膜变性部分儿童患者的表型介于LCA和RP之间，少数LCA 患者在成年后的视力可能比早发视网膜变性患者还好。从基因突变的角度，部分基因可以导致LCA、早发视网膜变性或RP，细致地划分是为了便于研究，临床上部分早发视网膜变性也可以归类为RP。

4.无脉络膜症（choroideremia，CHM）需要与X连锁RP相鉴别。CHM 也为X连锁隐性遗传，早期眼底赤道部可出现点片状的脉络膜萎缩以及对应区域的色素脱失；病变逐渐从周边向后极部发展，脉络膜毛细血管层和RPE层萎缩范围扩大，可见暴露的脉络膜大血管；晚期RPE层完全被破坏，脉络膜血管萎缩并消失，露出巩膜白色反光。ERG早期可完全正常；大多数20～30岁患者明视反应中度至重度下降，暗视反应严重下降或记录不到；最终呈熄灭型。部分患者难于与RP鉴别，CHM基因突变检测有鉴别诊断价值。

治疗

近年来，随着对RP发病机制认识的不断深入，不同类型的治疗方式在积极研究中，包括神经保护、基因治疗、干细胞治疗以及人工视网膜等。基因治疗的进展是近年来成果最为显著的。临床上已开展多种RP相关基因的临床治疗研究：针对MERTK相关的RP的基因治疗已完成Ⅰ期临床试验，初步结果显示良好的安全性，注射眼较对侧眼治疗后视力有所提高。针对其他基因的实验性治疗也进入了动物实验阶段：例如，Beltran等已在两个犬模型中进行有关RPGR/RP3的