第八篇 抗恶性肿瘤药物和影响免疫
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–
DNA
– 代谢
肝
6-MP
黄嘌呤氧化酶
硫尿酸（无活性）
（－） 别嘌呤醇
别嘌呤醇可阻碍6-MP在肝内的代谢，从 而提高6-MP的疗效与毒理，二者合用时 应注意减量。
– 应用：儿童急性淋巴性白血病（疗效较好）
绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎（有一定疗效）
羟基脲（Hydroxyurea,HU，P501） – 作用：可口服，S 期 核糖胞苷酸
脱氧核糖核苷酸
脱氧胞苷激酶 （－）
Ara-C
Ara-CDP/Ara-CTP
（二磷酸胞苷／三磷酸胞苷）
多聚酶
Ara-C
掺入DNA
DNA 干扰DNA复制 细胞死亡
– 用途：
– 急性粒细胞白血病（缓解急性粒细胞性
白血病单独应用最有效药物）单核细胞 白血病，实体瘤疗效不佳。
第六节 直接破坏DNA并阻止其复制的药物
救援疗法：为减少MTX的毒性，有人主张对某 些肿瘤在肿瘤区动脉给予MTX，然后im甲酰四 氢叶酸，可提高疗效，减少不良反应，称为救援 疗法。
氟脲嘧啶（fluorouracil,5-FU，P499） – 作用：抗嘧啶药 (口服吸收不规则，静脉给药) dUMP 脱氧胸苷 5-FU 5-F-dUMP 酸合成酶 （5-氟脲嘧啶 dTMP
马利兰（白消安）（Myleran,buzulfan） – 特点： 主要用于慢性粒细胞性白血病 对急性白血病无效 对其他肿瘤作用不明显 对骨髓有抑制作用
3、 抗癌抗生素类（P506）
– 丝裂霉素（mifomycin）一般静脉给药
作用与用途： –抗癌谱较广，选择性不高 –用于子宫颈癌（与博来霉素、长 春新碱合用） –胃、胰腺和肺癌（与阿霉素、5FU合用） –慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴 瘤
– 药理作用 化学结构与叶酸相似，称为抗叶
酸药 – 影响DNA合成 dUMP FH2还原酶 叶酸 FH2 FH4
（－）
5,10甲撑FH4 dTMP
MTX DNA – 干扰RNA和蛋白质的生物合成，有自限作用
– 用途 儿童急性白血病 绒毛膜上皮癌 牛皮癣 – 不良反应 骨髓抑制 胃肠道不良反应
天然产物及其衍生物
长春碱 紫杉醇 喜树碱
应用与联合应用抗肿瘤药物的基本原则 1、从细胞增殖动力学出发进行设计
– 将作用于不同时相的药物合用，在多个环节
上杀灭瘤细胞 – 交替应用周期特异性和非周期特异性药物 2、从抗肿瘤药物的抗肿瘤机制出发进行设计
3、从降低药物的毒性出发进行设 计 4、从抗瘤谱出发进行设计 5、给药方法的设计
– 多柔比星（doxorubicin）,又称阿霉素
（adriamycin）.P509 作用： –抗癌谱较广 –主要用于急性白血病和淋巴瘤 –实体瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（显 效） –子宫内膜、睾丸、前列腺、子宫颈、 头颈部癌（有效）
– 不良反应：
骨髓抑制 心脏毒性较柔红霉素轻
影响蛋白质合成的药物
– 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌
– 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉
素、多柔比星、博莱霉素 。
周期特异性药物（cell cycle specific agents）
–作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞 苷、甲氨喋呤 –作用于M 期的药物：长春碱、长 春新碱 –作用于G2期和M期的药物：紫杉 醇
（－）
HU
核糖核苷酸还原酶
脱氧胞苷酸
DNA
– 用途：
黑色素瘤 慢性髓性白血病（疗效较 好） 头颈部癌、肺癌、宫颈癌（有一定疗 效） – 不良反应： 骨髓抑制（巨幼红细胞贫血） 胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻） 致畸，肾功能不佳者慎用
阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-c，P501） – 作用：抗嘧啶药（口服易破坏）
– 代谢活化
CTX 肝微粒体酶 醛磷酰胺
（氧化裂环）
p450
分解
磷酰胺氮芥
（癌组织内）
DNA烷化
交叉联结
– 不良反应：
消化系统反应 脱发率高于其他药物 造血系统反应（骨髓抑制） 化学性膀胱炎
噻替哌 Thio-TEPA – 特点： 选择性高 抗癌谱广 主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性 黑色素瘤和膀胱瘤 主要不良反应为骨髓抑制。
第八篇、抗恶性肿瘤药 与
影响免疫功能药物药理
Antineoplastic Agents
概述 introduction
细胞增殖周期的概念 增殖细胞群： M 期，G1期，S期和G2期。
2
抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类（P496）
周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents）
脱氧核苷酸）
5-FU 5-FUR 干扰蛋白质合成
DNA 掺入RNA
– 应用：
– 抗癌谱广，对多种肿瘤有效
消化道癌症和乳腺癌（疗效较好） 卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、 膀胱癌、头颈部肿瘤（有一定疗效）
巯嘌呤（mercaptopurine,6-MP，P499）
药理作用：嘌呤拮抗剂 HGPRT （－） 肌苷酸 6-MP T-IMP 腺苷酸 鸟苷酸 T-IMP:硫代肌苷酸 HGPRT:次黄嘌呤鸟苷酸合成酶
1
–
烷化剂（alkylating agents）（P491） 定义：分子中具有活泼的烷化基团， 能与细胞中的功能基团如DNA碱基或 蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起 作用，以其本身的烷基取代这些基团的 氢原子而起烷化作用。
– 典型的烷化剂：氮芥，环磷酰胺
CH2CH2Cl
共同化学结构： R-N
CH2CH2Cl
氯乙胺基经环化形成乙撑亚胺离子， 具高度抗癌活性：
RN－CH2CH2 ++ Cl+ CH2 R－N+－CH2
R－N－CH2CH2Cl
环磷酰胺 Cyclophosphamide,CTX 口服吸收良好 – 作用与用途： 抗癌作用强、抗癌谱广，对多种肿瘤 有效。 恶性淋巴溜（疗效显著） 多发性骨髓溜、急性淋巴细胞白血病、 卵巢癌、乳癌（有效）
常见不良反应
骨髓抑制、胃肠道反应、脱
发、肝肾损害、致畸胎等。
Байду номын сангаас
第五节
影响核酸生物合成的药
物 又称抗代谢药 （Antimetalotites）
(P498)
定义：化学结构与正常机体代谢物 质相似，能够与代谢物竞争酶系统， 从而发挥特异性对抗作用，干扰核 酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。 共性： –干扰DNA合成，主要作用于S期，
– 不良反应：
毒性较大 胃肠道反应 肾脏毒性和间质性肺炎 迟发的骨髓抑制
– 博来霉素
bleomycin
作用： –主要用于磷状上皮癌（头颈、口腔、 食管、阴茎、外阴、宫颈等） –淋巴瘤和睾丸癌、卵巢癌 –银屑病和寻常疣
不良反应：
–过敏性休克样反应、发烧 –间质性肺炎、肺纤维化（少而严 重） –造血系统影响很少
也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白 质合成，使进入S期细胞减少，降低 肿瘤细胞对抗代谢药的敏感性，称 之为自限作用。 瘤细胞可改变代谢途径，对抗代谢 药产生耐药性。 选择性不高，多数能引起造血系统 抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。
甲氨喋呤（methotrexate,MTX，P499）
DNA
– 代谢
肝
6-MP
黄嘌呤氧化酶
硫尿酸（无活性）
（－） 别嘌呤醇
别嘌呤醇可阻碍6-MP在肝内的代谢，从 而提高6-MP的疗效与毒理，二者合用时 应注意减量。
– 应用：儿童急性淋巴性白血病（疗效较好）
绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎（有一定疗效）
羟基脲（Hydroxyurea,HU，P501） – 作用：可口服，S 期 核糖胞苷酸
脱氧核糖核苷酸
脱氧胞苷激酶 （－）
Ara-C
Ara-CDP/Ara-CTP
（二磷酸胞苷／三磷酸胞苷）
多聚酶
Ara-C
掺入DNA
DNA 干扰DNA复制 细胞死亡
– 用途：
– 急性粒细胞白血病（缓解急性粒细胞性
白血病单独应用最有效药物）单核细胞 白血病，实体瘤疗效不佳。
第六节 直接破坏DNA并阻止其复制的药物
救援疗法：为减少MTX的毒性，有人主张对某 些肿瘤在肿瘤区动脉给予MTX，然后im甲酰四 氢叶酸，可提高疗效，减少不良反应，称为救援 疗法。
氟脲嘧啶（fluorouracil,5-FU，P499） – 作用：抗嘧啶药 (口服吸收不规则，静脉给药) dUMP 脱氧胸苷 5-FU 5-F-dUMP 酸合成酶 （5-氟脲嘧啶 dTMP
马利兰（白消安）（Myleran,buzulfan） – 特点： 主要用于慢性粒细胞性白血病 对急性白血病无效 对其他肿瘤作用不明显 对骨髓有抑制作用
3、 抗癌抗生素类（P506）
– 丝裂霉素（mifomycin）一般静脉给药
作用与用途： –抗癌谱较广，选择性不高 –用于子宫颈癌（与博来霉素、长 春新碱合用） –胃、胰腺和肺癌（与阿霉素、5FU合用） –慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴 瘤
– 药理作用 化学结构与叶酸相似，称为抗叶
酸药 – 影响DNA合成 dUMP FH2还原酶 叶酸 FH2 FH4
（－）
5,10甲撑FH4 dTMP
MTX DNA – 干扰RNA和蛋白质的生物合成，有自限作用
– 用途 儿童急性白血病 绒毛膜上皮癌 牛皮癣 – 不良反应 骨髓抑制 胃肠道不良反应
天然产物及其衍生物
长春碱 紫杉醇 喜树碱
应用与联合应用抗肿瘤药物的基本原则 1、从细胞增殖动力学出发进行设计
– 将作用于不同时相的药物合用，在多个环节
上杀灭瘤细胞 – 交替应用周期特异性和非周期特异性药物 2、从抗肿瘤药物的抗肿瘤机制出发进行设计
3、从降低药物的毒性出发进行设 计 4、从抗瘤谱出发进行设计 5、给药方法的设计
– 多柔比星（doxorubicin）,又称阿霉素
（adriamycin）.P509 作用： –抗癌谱较广 –主要用于急性白血病和淋巴瘤 –实体瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（显 效） –子宫内膜、睾丸、前列腺、子宫颈、 头颈部癌（有效）
– 不良反应：
骨髓抑制 心脏毒性较柔红霉素轻
影响蛋白质合成的药物
– 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌
– 抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉
素、多柔比星、博莱霉素 。
周期特异性药物（cell cycle specific agents）
–作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞 苷、甲氨喋呤 –作用于M 期的药物：长春碱、长 春新碱 –作用于G2期和M期的药物：紫杉 醇
（－）
HU
核糖核苷酸还原酶
脱氧胞苷酸
DNA
– 用途：
黑色素瘤 慢性髓性白血病（疗效较 好） 头颈部癌、肺癌、宫颈癌（有一定疗 效） – 不良反应： 骨髓抑制（巨幼红细胞贫血） 胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻） 致畸，肾功能不佳者慎用
阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-c，P501） – 作用：抗嘧啶药（口服易破坏）
– 代谢活化
CTX 肝微粒体酶 醛磷酰胺
（氧化裂环）
p450
分解
磷酰胺氮芥
（癌组织内）
DNA烷化
交叉联结
– 不良反应：
消化系统反应 脱发率高于其他药物 造血系统反应（骨髓抑制） 化学性膀胱炎
噻替哌 Thio-TEPA – 特点： 选择性高 抗癌谱广 主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性 黑色素瘤和膀胱瘤 主要不良反应为骨髓抑制。
第八篇、抗恶性肿瘤药 与
影响免疫功能药物药理
Antineoplastic Agents
概述 introduction
细胞增殖周期的概念 增殖细胞群： M 期，G1期，S期和G2期。
2
抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类（P496）
周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents）
脱氧核苷酸）
5-FU 5-FUR 干扰蛋白质合成
DNA 掺入RNA
– 应用：
– 抗癌谱广，对多种肿瘤有效
消化道癌症和乳腺癌（疗效较好） 卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、 膀胱癌、头颈部肿瘤（有一定疗效）
巯嘌呤（mercaptopurine,6-MP，P499）
药理作用：嘌呤拮抗剂 HGPRT （－） 肌苷酸 6-MP T-IMP 腺苷酸 鸟苷酸 T-IMP:硫代肌苷酸 HGPRT:次黄嘌呤鸟苷酸合成酶
1
–
烷化剂（alkylating agents）（P491） 定义：分子中具有活泼的烷化基团， 能与细胞中的功能基团如DNA碱基或 蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起 作用，以其本身的烷基取代这些基团的 氢原子而起烷化作用。
– 典型的烷化剂：氮芥，环磷酰胺
CH2CH2Cl
共同化学结构： R-N
CH2CH2Cl
氯乙胺基经环化形成乙撑亚胺离子， 具高度抗癌活性：
RN－CH2CH2 ++ Cl+ CH2 R－N+－CH2
R－N－CH2CH2Cl
环磷酰胺 Cyclophosphamide,CTX 口服吸收良好 – 作用与用途： 抗癌作用强、抗癌谱广，对多种肿瘤 有效。 恶性淋巴溜（疗效显著） 多发性骨髓溜、急性淋巴细胞白血病、 卵巢癌、乳癌（有效）
常见不良反应
骨髓抑制、胃肠道反应、脱
发、肝肾损害、致畸胎等。
Байду номын сангаас
第五节
影响核酸生物合成的药
物 又称抗代谢药 （Antimetalotites）
(P498)
定义：化学结构与正常机体代谢物 质相似，能够与代谢物竞争酶系统， 从而发挥特异性对抗作用，干扰核 酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。 共性： –干扰DNA合成，主要作用于S期，
– 不良反应：
毒性较大 胃肠道反应 肾脏毒性和间质性肺炎 迟发的骨髓抑制
– 博来霉素
bleomycin
作用： –主要用于磷状上皮癌（头颈、口腔、 食管、阴茎、外阴、宫颈等） –淋巴瘤和睾丸癌、卵巢癌 –银屑病和寻常疣
不良反应：
–过敏性休克样反应、发烧 –间质性肺炎、肺纤维化（少而严 重） –造血系统影响很少
也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白 质合成，使进入S期细胞减少，降低 肿瘤细胞对抗代谢药的敏感性，称 之为自限作用。 瘤细胞可改变代谢途径，对抗代谢 药产生耐药性。 选择性不高，多数能引起造血系统 抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。
甲氨喋呤（methotrexate,MTX，P499）