抗恶性肿瘤药物的主要作用机制培训课件
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本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需 的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化 学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢 物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重 要酶的反应。
它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸， 从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分 裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。
这类药物一般为周期特异性药物
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
11
叶酸、嘧啶和嘌呤类似物主要作用于细胞周期 中的S期
有些只在S期有作用，如阿糖胞苷
另一些则作用于S期和S期前期如：甲氨蝶呤、 巯嘌呤为非周期特异性。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
12
二氢叶酸还原酶抑制剂
甲氨蝶呤（MTX）
作用特点：本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲 和力，可竞争性地与DHFR结合，阻止FH2还原成FH4， DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用。
嘧啶合成
核苷酸 脱氧核苷酸
DNA RNA 蛋白质
抗嘧啶药： 氟尿嘧啶
核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。
DNA多聚酶抑制剂 如阿糖源自文库苷
.破坏DNA结构和功能的药物，
烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结
博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA结构
影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春花生物碱类等
酶等
微管
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
4
肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系
肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖和无增殖能力三个 细胞群：
增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞， 它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。
非增殖细胞群（G0期）：处于该期的细胞虽不进行分裂， 但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感 的细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们 是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长 期停留于G0期。
9
肿瘤细胞的抗药性机制
细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。 靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨
蝶呤 使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶 加速药物的灭活，如阿糖胞苷 加快DNA修复，如烷化剂 增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道，如抗代谢
药
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
10
常用抗肿瘤药物
一、干扰核酸生物合成的药物
抗恶性肿瘤药物的主要作 用机制
抗恶性肿瘤药物按作用机制分类
干扰核酸生物合成的药物 抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌
呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到
抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨
蝶呤。 核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
7
肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系
周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿 嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用 显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、 秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物 主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞 周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇， 它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
14
临床应用：单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃 肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤 的姑息治疗，尤其是胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌 尿系统和胰腺的恶性肿瘤。
影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激 素和肾上腺皮质激素等。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
3
抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤
喷司他丁
抗叶酸药：二氢叶酸 还原霉抑制剂， 甲氨蝶呤
嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、
柔红霉素、阿霉素等
甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾
上腺皮质激素
嘌呤合成
DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同时也合 成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4
有丝分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，为 DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白 质继续合成，约占细胞周期的1/5
分裂期（M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、 中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋 白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二 个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞 周期，或进入非增殖状态，即G0期。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
2
破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉 素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结； 博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。
嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素 类、柔红霉素、阿霉素等。
影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫 杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。
临床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、 强的松、6-巯基嘌呤合用，90%可完全缓解；与5FU、更生霉素合用可使部分患者长期缓解。
不良反应：骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制（白细 胞减少、血象下降、危及生命的感染），胃肠道反应 （口腔炎、胃炎、腹泻、便血、脱发、皮炎、肾毒性、 流产、畸胎）
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
13
嘧啶核苷酸合成抑制剂
氟尿嘧啶（5-FU）
作用特点：本品在体内经活化途径生成氟尿嘧 啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使 脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。
5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到 RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒 性
5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它 除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有 作用
无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药 物治疗关系不大。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
5
细胞增殖周期分为四期
S DNA合成期
G2
分裂前期
肿瘤细胞的增殖合成G动前1 期力学
G0 静止期
M 分裂期
无增殖力细胞
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
6
细胞增殖的四个周期
合成前期：（G1期）：指细胞分裂终了到开始合 成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
8
周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的 各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括：
1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝 脲类、甲酰溶肉瘤素。
2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、 丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。
其他：如顺铂、强的松等。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸， 从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分 裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。
这类药物一般为周期特异性药物
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
11
叶酸、嘧啶和嘌呤类似物主要作用于细胞周期 中的S期
有些只在S期有作用，如阿糖胞苷
另一些则作用于S期和S期前期如：甲氨蝶呤、 巯嘌呤为非周期特异性。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
12
二氢叶酸还原酶抑制剂
甲氨蝶呤（MTX）
作用特点：本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲 和力，可竞争性地与DHFR结合，阻止FH2还原成FH4， DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用。
嘧啶合成
核苷酸 脱氧核苷酸
DNA RNA 蛋白质
抗嘧啶药： 氟尿嘧啶
核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。
DNA多聚酶抑制剂 如阿糖源自文库苷
.破坏DNA结构和功能的药物，
烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结
博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA结构
影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春花生物碱类等
酶等
微管
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
4
肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系
肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖和无增殖能力三个 细胞群：
增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞， 它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。
非增殖细胞群（G0期）：处于该期的细胞虽不进行分裂， 但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感 的细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们 是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长 期停留于G0期。
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肿瘤细胞的抗药性机制
细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。 靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨
蝶呤 使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶 加速药物的灭活，如阿糖胞苷 加快DNA修复，如烷化剂 增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道，如抗代谢
药
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
10
常用抗肿瘤药物
一、干扰核酸生物合成的药物
抗恶性肿瘤药物的主要作 用机制
抗恶性肿瘤药物按作用机制分类
干扰核酸生物合成的药物 抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌
呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到
抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨
蝶呤。 核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
7
肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系
周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿 嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用 显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、 秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物 主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞 周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇， 它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
14
临床应用：单独或与其他药物联合应用于乳腺癌和胃 肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于一些非手术恶性肿瘤 的姑息治疗，尤其是胃肠道、乳腺、头颈部、肝、泌 尿系统和胰腺的恶性肿瘤。
影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激 素和肾上腺皮质激素等。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
3
抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤
喷司他丁
抗叶酸药：二氢叶酸 还原霉抑制剂， 甲氨蝶呤
嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、
柔红霉素、阿霉素等
甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾
上腺皮质激素
嘌呤合成
DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同时也合 成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4
有丝分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，为 DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白 质继续合成，约占细胞周期的1/5
分裂期（M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、 中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋 白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二 个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞 周期，或进入非增殖状态，即G0期。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
2
破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉 素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结； 博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。
嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素 类、柔红霉素、阿霉素等。
影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫 杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。
临床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、 强的松、6-巯基嘌呤合用，90%可完全缓解；与5FU、更生霉素合用可使部分患者长期缓解。
不良反应：骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制（白细 胞减少、血象下降、危及生命的感染），胃肠道反应 （口腔炎、胃炎、腹泻、便血、脱发、皮炎、肾毒性、 流产、畸胎）
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
13
嘧啶核苷酸合成抑制剂
氟尿嘧啶（5-FU）
作用特点：本品在体内经活化途径生成氟尿嘧 啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶的活性，使 脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。
5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到 RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒 性
5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药，它 除了主要作用于S期外，对其他期的细胞亦有 作用
无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药 物治疗关系不大。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
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细胞增殖周期分为四期
S DNA合成期
G2
分裂前期
肿瘤细胞的增殖合成G动前1 期力学
G0 静止期
M 分裂期
无增殖力细胞
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
6
细胞增殖的四个周期
合成前期：（G1期）：指细胞分裂终了到开始合 成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制
8
周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的 各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括：
1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝 脲类、甲酰溶肉瘤素。
2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、 丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。
其他：如顺铂、强的松等。
抗恶性肿瘤药物的主要作用机制